Multiple Sklerose

Die Multiple Sklerose (meist als MS abgekürzt) ist eine chronische und oft in Schüben verlaufende Krankheit des Gehirns und Rückenmarks (zusammen als zentrales Nervensystem bezeichnet, ZNS), die zu neurologischen Ausfällen führt. Sie ist immunologisch bedingt. Die Behandlung berücksichtigt die Genese sowie die Auswirkungen der neurologischen Störungen.


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Das Wichtigste

Kurzgefasst
Die multiple Sklerose ist eine chronische Erkrankung des Gehirns und des Rückenmarks, bei der diskrete Entzündungsherde zu einer Zerstörung der Nervenzellverbindungen („Entmarkung“) führen. Verursacht wird sie durch einen Angriff von Immunabwehrzellen auf die weiße Substanz des Gehirns. Die sich entwickelnden Entmarkungsherde können in bildgebenden Verfahren (wie dem MRT) gut erkannt werden. Durch die Entmarkung geht der Schutz der Ausläufer (der Axone) der Nervenzellen verloren; die Informationsübertragung zwischen den Zellen des Gehirns (Neuronen) verschiedener Hirnbezirke wird beeinträchtigt; es kommt zu Funktionsausfällen.

Es gibt zwei Hauptformen des Krankheitsverlaufs: eine chronisch sich verschlechternde (primär progressive MS, PPMS) und eine in Schüben verlaufende Form (relapsing remitting MS, RRMS).

Symptome: Je nach Lokalisation der Herde im Gehirn wirkt sich eine Unterbrechung der Nervenleitung sehr unterschiedlich aus: so beispielsweise als eine erkennbare Störung der Willkürbewegungen oder der Sensibilität, oder aber auch der geistigen Fähigkeiten, des Denkens (Kognition) und Empfindens.

Da die Ausfälle bei jedem Schub in einer anderen Lokalisation auftreten können, variieren die Symptome von Schub zu Schub zum Teil erheblich. Eine örtlich „springende“ zentralnervöse Symptomatik (z. B. mal Ausgensymptome, mal Störung der Fingerbewegung) lässt daher an die Möglichkeit einer multiplen Sklerose denken.

Diagnostik: Sie beruht im Wesentlichen auf den Symptomen, dem Befund von Entmarkungsherden in der Magnetresonanztomographie (MRT) und der Untersuchung des Nervenwassers (Liquor) mit Nachweis typischer oligoklonaler Banden.

Die Behandlung richtet sich gegen den auslösenden immunologischen Prozess. Verschiedene Medikamente haben sich als wirksam erwiesen (s. u.). Eine neue Entwicklung in der medikamentösen Therapie betrifft die Immunrekonstitution (IRT). Wenn motorische Funktionsausfälle eintreten, sollte eine intensive Physiotherapie erfolgen. Zur Vorbeugung und Behandlung kognitiver Beeinträchtigungen sollte ebenfalls frühzeitig mit Übungen angefangen werden. Spezielle computerbasierte Trainingsprogramme haben sich als sehr effektiv herausgestellt.


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Entstehung

Heute wird die Multiple Sklerose als eine Autoimmunkrankheit aufgefasst, bei der es zu einer plaqueartigen Entmarkung weißer Substanz im zentralen Nervensystem kommt 1)J Interferon Cytokine Res. 2011 Oct;31(10):753-68. DOI: 10.1089/jir.2011.0052. Epub 2011 Sep 15. … Continue reading. Dabei spielen CD4(+) T-Lymphozyten eine entscheidende Rolle, die über Cytokine eine Demyelinisierung neuronaler Axone bewirken. Die schützende Umscheidungen der langen Ausläufer von Nervenzellen (Axone) wird durch autoaggressive Mechanismen abgebaut. Dadurch wird die Nervenleitung in den Entmarkungsherden unterbrochen, und es kommt zu einer Vielfalt von Symptomen. In den Entmarkungsherden finden sich hypertrophierte Astrozyten in engem Kontakt zu Oligodendrozyten, die vielfach Zeichen einer Apoptose (Selbstzerstörungsprogramm) als Hinweis auf einen immunologischen Angriff aufweisen.

Je nach Lokalisation der Entmarkungsherde können Symptome in sensiblen, sensorischen oder motorischen Bereichen auftreten oder vorzugsweise die Psyche betreffen.

Unklar scheint die Art und Lokalisation der ersten neurogenen Antigenpräsentation zu sein, die zu der abwegigen Immunantwort führt, die schließlich das zentrale Nervensystem (ZNS) schädigt. Dabei spielen Interleukin-17-Zytokine wohl eine entscheidende Rolle. Möglicherweise handelt es sich beim auslösenden Ereignis um eine Infektion (Virusinfektion?).

Viren als Auslöser

Das humane endogene Retrovirus (HERVs) ist ins Zentrum des Interesses gerückt, da es mit der Progression (dem Fortschreiten) der Erkrankung assoziiert ist. Es schädigt nicht selbst sondern bewirkt offenbar, dass entzündliche Monozyten schädigende Lymphozyten (T-Zellen) reaktivieren, die für das Fortschreiten der Erkrankung verantwortlich sind. Es besteht die Hoffnung, dass die Kenntnisse dieser Zusammenhänge neue Therapiemöglichkeiten eröffnen. 2) 2018 Feb 8. doi: 10.1007/s00415-018-8783-1.

Auch das EBV (Ebstein-Barr-Virus) kann eine progressive multiple Sklerose auslösen. 3) 2014 Oct 31;3(10):e27. doi: 10.1038/cti.2014.25. Eine Behandlung mit EBV-spezifischen T-Zellen vermag die Symptomatik zu bessern. 4) 2018 Nov 15;3(22). pii: 124714. doi: 10.1172/jci.insight.124714. Viele MS-Symptome können durch eine chronische oder wiederkehrende EBV-Infektion erklärt werden. Ein schubweiser Verlauf der MS kann durch wiederholten Eintritt von EBV-transformierten B-Zellen in das ZNS erklärt werden, der chronisch fortschreitende Verlauf durch eine chronische Aktivität von EBV-transformierten B-Zellen im ZNS. Monoklonale Antikörper (MAbs) gegen B-Zellen haben in klinischen Studien für beide Verlaufsformen eine gute Wirksamkeit gezeigt. Die MAbs hemmen die Mobilisierung von B-Zellen und ihren Eintritt in das ZNS und wirken einer chronischen EBV-Infektion entgegen. 5)Front Immunol. 2020 Dec 17;11:587078. DOI: 10.3389/fimmu.2020.587078. PMID: 33391262; PMCID: … Continue reading

Symptomatik

Die Symptome einer Multiplen Sklerose sind vielfältig und variabel. Fortgeschrittene Entmarkungen der weißen Substanz (Demyelinisierung), wie sie im MRT (Magnetresonanztomographie) des zentralen Nervensystems (ZNS) nachweisbar sind, können zu schwerwiegenden Funktionsausfällen und Behinderungen, wie z. B. zur Unsicherheit oder Abnahme der Gehfähigkeit oder bestimmter Bewegungen führen. Ist das Kleinhirn einbezogen, kann eine cerebelläre Ataxie auftreten. Eine Schwäche oder ein Verlust der Blasen- oder Mastdarmkontinenz ist nicht ungewöhnlich. .

Oft ist der Verlauf ist schubartig (remittierend) mit etwa 3 Schüben pro Jahr (relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS). Solch ein schubartiger und springender Verlauf ist für die MS einigermapßen typisch. Mal treten Augensymptome auf, mal verschiedenste neurologische Ausfälle mit Gefühlsstörungen (Dysästhesie) und muskulärer Schwäche. Die Symptome treten in verschiedensten Körperregionen auf und wechseln von Schub zu Schub ab.

Bei muskulären Symptomen führt oft eine spastische Komponente mit gesteigerten Eigenreflexen. Rückenmarkssymptome können einschießende Schmerzen in den Extremitäten und Blasenentleerungsstörungen (Harnverhalt, Inkontinenz) beinhalten.

Unter den Augensymptomen kommen gelegentliche Gesichtsfeldeinschränkungen, Visusverlust oder Augenlähmungen vor. Sie können Hinweis auf eine Optikusneuritis im Rahmen einer MS sein.

Schreitet die MS fort, so werden die Selbständigkeit bei Alltagsverrichtungen und die Sozialfähigkeit eingeschränkt.

Diagnostik

Eine unvermittelte Gefühlsstörung, Bewegungsunsicherheit, Störung einer Sinneswahrnehmung oder eine nicht erklärliche Inkontinenz von Blase oder Mastdarm sollte immer an die Möglichkeit einer Multiplen Sklerose denken lassen.

Anamnestisch lassen sich bei der Erstdiagnose oft bereits fluktuierende kleinere Nervenausfälle eruieren, so z. B. kurze Sehstörungen (auf dem Boden einer Optikusneuritis), umschriebene Gefühlsstörungen oder Bewegungsunsicherheiten, die vom Patienten nicht als gravierend eingestuft wurden. Sie leiten zur bildgebenden Diagnostik und Liquoruntersuchung weiter.

Die MRT-Untersuchung (Magnetresonanztomographie) des Gehirns und Rückenmarks lässt die ursächlichen Entmarkungsherde leicht entdecken. Sie gilt als die sensitivste bildgebende Technik für die MS. Durch Kontrastierung (z.B. mit Gadolinium) können meist frische und ältere Herde unterschieden werden.

Im akuten Stadium findet sich im Liquor (Nervenwasser) eine erhöhte Konzentration an Eiweiß; diagnostisch wertvoll ist der Nachweis von erhöhtem Immunglobulin G (IgG). Auch hat das basische Myelinprotein diagnostische Bedeutung.

Die diagnostischen Kriterien sind in den McDonald-Kriterien zusammengefasst. 6)Lancet Neurol. 2018 Feb;17(2):162-173. DOI: 10.1016/S1474-4422(17)30470-2. Epub 2017 Dec 21. PMID: … Continue reading

Therapie und Verlauf

Die Multiple Sklerose verläuft sehr unterschiedlich. Kleine Schübe können das Bild einer stetigen Verschlechterung ergeben. Meist sind die Schübe klinisch ausgeprägter und erscheinen als Verlauf mit Relaspsen und Remissionen (relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS). Es folgt in späteren Stadien selbst zwischen Schüben eine weiterlaufende Aktivität der entmarkenden Entzündung der Mikroglia mit kontinuierlicher Verschlechterung der Symptome. 7) 2008 Oct 25;372(9648):1502-17. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61620-7.

Da sich Entmarkungsherde nicht zurückbilden sondern nur die entzündliche Aktivität, bleibt nach jedem MS-Schub ein neurologischer Defekt zurück.

Ziel der MS-Therapie ist es, die Entzündungsaktivität akuter Schübe schon in sehr frühen Stadien der Erkrankung zu unterdrücken, die Schubfrequenz zu verringern und die Folgen und Komplikationen der Erkrankung zu beherrschen.

Immunmodulation

Zur Behandlung werden immunmodulierende Substanzen eingesetzt. Dazu gehören Glukokortikoide (hoch dosiert z.B. bei der akuten Opticusneuritis) und Mitoxantron. Auch werden Interferone (IFN-beta1b oder IFN-beta-1a) eingesetzt.

Inzwischen haben sich weitere „DMA“s (disease modifying agents) als Therapieoptionen etabliert: Fingolimod, Dimethylfumarat, Teriflunomid und Cladribin. Ihre Wirkungsweisen sind unterschiedlich, so dass sie je nach individuellen Gegebenheiten gewählt werden können. 8)Lancet Neurol. 2020 Apr;19(4):336-347.DOI: 10.1016/S1474-4422(19)30391-6 . Epub 2020 Feb 11. … Continue reading

Laquinimod ist eine neue Therapieoption. Es ist gleichzeitig immunmodulatorisch und neuroptotektiv wirksam. Im Tierversuch kommt es zu einer Regeneration von Nervenzellen bzz. ihrer Axone (siehe hier). 9)Clin Immunol. 2012 Jan;142(1):38-43. doi: 10.1016/j.clim.2011.02.021. Epub 2011 Mar 4. PMID: … Continue reading 10)Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2016 Jun;12(6):701-9. DOI: 10.1080/17425255.2016.1179279. Epub … Continue reading

Monoklonale Antikörper

Eine besondere Bedeutung haben monoklonale Antikörper gegen Entzündungszellen erlangt. 11)J Clin Neurol. 2020 Jul;16(3):355-368. DOI: 10.3988/jcn.2020.16.3.355. PMID: 32657055; PMCID: … Continue reading

Natalizimab (Tysabri®; ein Anti-Integrin-Antikörper) verhindert die Leukozytenmigration durch die Blut-Hirn-Schranke und ist offenbar bei Versagen der Behandlung mit der oft verwendeten Kombination von Interferonen + Glatirameracetat als DMT (disease modifying therapy) oft noch gut wirksam und kommt als Reservetherapie in Betracht. Es wirkt laut Studien günstiger als Alemtuzumab und Fingolimod (siehe hier). Die mittlere Relapsrate innerhalb eines Jahres sank unter Natalizumab von 1,99 auf 0,31 12) 2014 Nov;85(11):1190-7. doi: 10.1136/jnnp-2013-306936.

Rituximab (MabThera®) ist ein Anti-Lymphozyten-Antikörper (Anti-CD20-Antikörper), der erfolgreich in der Behandlung der Multiplen Sklerose eingesetzt wird. Kleinere Studien und eine größere „Real-World-Studie“ zeigen eine hocheffektive Wirksamkeit. 13)Mult Scler. 2020 Feb;26(2):137-152. DOI: 10.1177/1352458519858604. Epub 2019 Jun 25. PMID: … Continue reading 14)J Neurol. 2021 Jan 8:1–25. DOI: 10.1007/s00415-020-10362-z. Epub ahead of print. PMID: … Continue reading

Fingolimod (Gilenya®) ist eine Neuentwicklung zur Therapie der Multiplen Sklerose bei unzureichendem Ansprechen auf Interferone. Erste Studien zeigen einen positiven Effekt mit erheblicher Abnahme der Relapsrate [5].

Alemtuzumab: Alemtuzumab (Campath ®) ist ein monoklonaler Antikörper gegen CD52-Lymphozyten, die ersten Studien zufolge einen guten Effekt bei schweren Verläufen haben und Rückfällen sowie Behinderungen vorbeugen kann. 15)Expert Opin Biol Ther. 2018 Mar;18(3):323-334. doi: 10.1080/14712598.2018.1425388. PMID: 29309202.

Daclizumab (Zinbryta, ein Anti-CD25-Antikörper) ist wegen der beobachteten Fälle immunvermittelter Enzephalopathie zurückgezogen worden (lt. Ärztezeitung online vom 2.3.2018).

Weitere Therapieansätze

Clemastin: Clemastin verbessert die Myelinbildung an den Nervenscheiden und damit die Leitungsgeschwindigkeit von Nerven. Es ist ein Antihistamin, wirkt antimuskarinisch und beeinflusst das Immunsystem 16) 2011 Dec;128(6):1286-94. doi: 10.1016/j.jaci.2011.06.023.. Es fördert im Tierexperiment die Differenzierung von Hirnzellen (Oligodendrozyten) und die Bildung von Myelinscheiden um ihre Ausläufer (Myelinisierung) 17) 2016 Jan 20;36(3):957-62. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3608-15.2016.. Eine Studie an Patienten mit optischer Neuropathie im Rahmen einer multiplen Sklerose zeigt, dass sich unter der Behandlung mit Clemastinfumarat die Verzögerung der Augenreaktionen um 1,7 Millisekunden verbessern 18)The Lancet 2017; 10 October 2017, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32346-2.

Immunrekonstitution

Beobachtungen zeigen, dass eine intermittierende Behandlung mit der immunmodulierenden Substanz Alemtuzumab und HSCT (Stammzelltransplantation, s.u.) in einigen Fällen eine Langzeitremission bis über 10 Jahre bewirkt, was als nahe an einer Heilung beurteilt wird. Zugrunde liegt eine tiefgreifende Änderung der Zusammensetzung der Lymphozytenarten. Im Gegensatz dazu blockiert eine dauerhafte Gabe von Immunsuppressiva das Immunsystem, so dass es sich nicht neu formieren kann, und dass das Risiko opportunistischer Infektionen und sekundärer maligner Tumore steigt. Dem IRT-Konzept (immune reconstitution therapy, IRT) scheint zukünftig eine hohe Bedeutung für die Behandlung der MS zukommen zu können. 19) 2018 Nov 16. doi: 10.1007/s12026-018-9032-5.

Sonstige Therapie

Physiotherapie: Die Symptome der Multiplen Sklerose sind je nach Ausprägung im Mittelpunkt der Therapieplanung: Ziel ist die Aufrechterhaltung der Tätigkeiten des alltäglichen Lebens. Die Physiotherapie spielt dabei eine zentrale Rolle (Schwimmen, Dehnübungen, Übungen zur Gangsicherheit, Beckenbodengymnastik etc.).

Baclofen: Eine sich entwickelnde muskuläre Spastik kann mit Baclofen verringert werden.

Psychische Stabilisierung: Die Psyche sollte stabilisiert werden, was bei oft nachvollziehbar depressiver Entwicklung eine wichtige Aufgabe darstellt. Antidepressiva können eine stabilisierende Rolle spielen.

Training gegen kognitiven Abbau: In frühen Stadien kann durch geistiges Training einem kognitive Abbau, unter dem etwa die Hälfte der  MS-Patienten leidet, gegengesteuert werden. Computerspiele wurden als eine Trainingsmöglichkeit angesehen und fanden als Trainingsmethode Verbreitung. Spezielle computerbasierte Trainingsprogramme (adaptive cognitive remediation, ACR) ermöglichen laut Studien darüber hinaus eine weitaus größere Verbesserung 20) 2017 May 11;12(5):e0177177. doi: 10.1371/journal.pone.0177177.. So erwies sich ein solches Programm als wirksam gegen den Abbau kognitiver Fähigkeiten beim normalen Alterungsprozess 21) 2006 Aug 15;103(33):12523-8. und bei der Schizophrenie 22) 2012 Jul;73(7):1016-22. doi: 10.4088/JCP.11m07100. Und auch bei der multiplen Sklerose wurde ein günstiger Effekt festgestellt, der sich als effektiver als das Training über Computerspiele herausstellte. Ein zusätzlicher Vorteil ist die Möglichkeit einer telemedizinischen Begleitung 23) 2017 May 11;12(5):e0177177. doi: 10.1371/journal.pone.0177177..

Neue Therapie-Perspektiven

Infektion mit apathogenen Würmern: Die Verabreichung der nicht pathogenen Helminthen Trichuris suis (TSO) führte bei Patienten mit intermittierend rezidivierendem Verlauf der Multiple Sklerose zu einer Abnahme neuer MS-Läsionen im Gehirn, wie sich in MRT-Untersuchungen feststellen ließ 24)Mult Scler. 2011 Jun;17(6):743-54. Eine gegen Helminthen gerichtete Therapie führte dagegen zu einem neuerlichen Anstieg der MS-Aktivität 25)J Neuroimmunol. 2011 Apr;233(1-2):6-11. Helminthen scheinen zur Therapie auch anderer Autoimmunkrankheiten geeignet zu sein26)Ann N Y Acad Sci. 2012 Jan;1247:83-96.

Lösliche Ei-Antigene von Schistosoma japonicum unterdrücken im Tiermodell der Multiplen Sklerose die Immunreaktion durch Beeinflussung der T-Helferzellen. Zudem scheinen sie neuroprotektive Eigenschaften zu besitzen 27)Med Hypotheses. 2012 Jan;78(1):95-7.

Mesenchymale Stammzellen aus Nabenschnurblut beeinflussen das Immunsystem. Werden sie Patienten mit MS transplantiert, so bessern sich laut einer Untersuchung die klinischen Symptome und es kommt zu einem Stillstand der Demyelinisierung der weißen Substanz. Auch fand man eine Abnahme der MS-Marker im Blut (CD86, IL-2, CTLA-4 und HLADRB1). 28) 2018 Jan 15;10(1):212-223 Bei über 50% der transplantierten Patienten kam es innerhalb der Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren zu keinem Relaps und zu keiner lebensbedrohlichen Komplikation. 29) 2018 Nov 10. doi: 10.1111/ Einzelne Symptome können verschwinden, so beispielsweise die Müdigkeit. 30) 2018 Sep 25:1352458518802544. doi: 10.1177/1352458518802544.

EBV-spezifische T-Zellen: Wenn eine EBV-Infektion als Auslöser einer MS wahrscheinlich gemacht werden kann, kann eine Behandlung mit EBV-spezifischen T-Zellen die Symptomatik bessern. 31) 2018 Nov 15;3(22). pii: 124714. doi: 10.1172/jci.insight.124714.

Nanocurcumin: Curcumin ist ein biologisch aktiver Pflanzenstoff, der antientzündliche Wirkungen entfaltet. Bei RRMS-Patienten senkt das gut resorbierbare Nanocurcumin die Entzündungsparameter signifikant („dramatically“), so IL-1ß, IL-6 und TNF-alpha und hemmt die Neuroinflammation. Studien müssen den Effekt bestätigen. 32) 2018 May 24;70(6):1158-1167. doi: 10.1016/j.pharep.2018.05.008.


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Verweise

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


 

 


Literatur

Literatur
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