Das IPEX-Syndrom ist eine seltene komplexe Autoimmunkrankheit. IPEX ist das Akronym von „immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked“. (1)J Med Genet. 2001 Dec;38(12):874-6 Es handelt sich damit um eine Fehlregulation des Immunsystems, die vergesellschaftet ist mit multiplen hormonellen Störungen (Endokrinopathie) und Störungen des Magendarmtrakts (Enteropathie) und deren Ursache auf dem X-Chromosom liegt. Die Abnormität auf dem X-Chromosom hat sich eine Mutation des FOXP3-Gens herausgestellt.
Seine Mutationen stören regulatorische T-Zellen (Treg) und verursachen eine Reihe von Multiorgan-Autoimmunitäten.
Inhaltsverzeichnis
Entstehung
FOXP3 ist ein Transkriptionsfaktor, der für die Aktivierung von Genen zuständig ist, die das Immunsystem des Körpers regulieren. Diese Gene steuern speziell die Differenzierung und Funktion von speziellen CD4+-T-Zellen, nämlich der regulatorischen T-Zellen (Treg cells), die die selbstreaktiven T-Zellen unterdrücken und damit überschießende immunologische Reaktionen und Entzündungen in Reaktion auf Krankheitserreger verhindern. (2)Annu Rev Immunol. 2012; 30():531-64 (3)Nat Commun. Mar 17, 2014; 5: 3495.
FOXP3-Mutationen führen zu einer Erhöhung autoreaktiver B-Zellen und weiterer Veränderungen im Immunsystem. Verbunden ist dies mit einer frühen Bildung gewebespezifischer Autoantikörper. (4)Front Pediatr. 2021 Feb 22;9:612760. DOI: 10.3389/fped.2021.612760
Der Verlust des FOXP3-Gens bei Versuchstieren führt zu Autoimmunreaktionen. Mutationen des Gens führen beim Menschen schon in jungen Jahren zum IPEX-Syndrom (5)J Autoimmun. 2005;25 Suppl:56-62. (6)Cell Rep. 2023 Aug 29;42(8):113018. doi: 10.1016/j.celrep.2023.113018 und oft schon zum Tod innerhalb der ersten 2 Lebensjahre. Inzwischen sind multiple Mutationen bei IPEX-Patienten gefunden worden. (7)Clin Dev Immunol. 2007;2007:89017 Sie können die Art und Ausprägung der Manifestationen mitbestimmen. Eine neue Mutation, die bei einem chinesischen Kind gefunden wurde, war mit einer Nierenkrankheit (einer membranösen Nephropathie) und einem Diabetes Typ 1 assoziiert. (8)Mol Genet Genomic Med. 2022 Jun;10(6):e1945. DOI: 10.1002/mgg3.1945.
Klinische Befunde
Das IPEX-Syndrom ist klinisch charakterisiert durch einen früh manifesten insulinabhängigen Diabetes mellitus (Diabetes Typ 1), autoimmune Schilddrüsenentzündung (Autoimmunthyreoiditis), chronische Durchfälle (Diarrhö) bei autoimmuner Entzündung mit Atrophie der Villi (ähnlich wie bei der Coeliakie), Ekzeme, Anämie (als Folge der Resorptionsstörungen) und rezidivierende Infektionen. (9)Arch Dis Child. 2006 Jan;91(1):63-4 Die Enteropathie unterscheidet sich von der Coeliakie (Sprue) dadurch, dass sie auf glutenfreie Kost nicht günstig reagiert. Bezüglich der Ekzemneigung ist wahrscheinlich von Bedeutung, dass die Seren von Patienten mit FOXP3-Mutationen auch Hautantigene, einschließlich Keratin 14, erkannten. (10)J Invest Dermatol. 2010 May;130(5):1391-9. doi: 10.1038/jid.2010.16. Eine früh einsetzende Nephropathie (Nierenbeteiligung) ist nicht zu selten mit IPEX assoziiert. Es werden verschiedene Typen einer Nephritis gefunden. Klinisch dominieren eine Proteinurie, ein Mikrohämaturie und eine zunehmende Niereninsuffizienz. (11)Mol Genet Genomic Med. 2022 Jun;10(6):e1945. DOI: 10.1002/mgg3.1945.
Therapie
Die Behandlung von IPEX entspricht den Prinzipien einer Autoimmunkrankheit, ist jedoch in der Regel bei der Stärke der Ausprägung wenig effizient. Die Kenntnis der Pathogenese lässt neue Optionen möglich erscheinen, wobei eine Beeinflussung der FOXP3-Funktion als aussichtsreich angesehen wird. (12)J Autoimmun. 2005;25 Suppl:56-62
Als Perspektive für die Behandlung der im Erbgut monogenetisch verankerten Krankheit wird eine Gentherapie diskutiert. Es müssen dafür jedoch offenbar noch erhebliche Probleme gelöst werden. Denn das komplexe Expressionsprofil des Transkriptionsfaktors FOXP3 muss wiederhergestellt werden, damit die streng regulierten verschiedenen Immunzellen ordnungsgemäß zusammenspielen. (13)Eur J Immunol. 2022 May;52(5):705-716. doi: 10.1002/eji.202149210.
Eine Gentherapie wird als ein mögliches Ziel der aktuellen Entwicklung betrachtet. (14)Eur J Immunol. 2022 May;52(5):705-716. doi: 10.1002/eji.202149210
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Verweise
Literatur