Crizotinib ist der erste auf dem Reißbrett entworfene und chemisch konstruierte Hemmstoff für das Enzym ALK, welches, wenn hochreguliert, zu unkontrolliertem Wachstum von Krebszellen führt (1)Ann Pharmacother. 2013 Feb; 47(2):189-97 . Crizotinib wurde 2011 von der FDA und 2012 in Europa (als Xalkori) zur Behandlung des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms zugelassen. Es wirkt jedoch auch bei anderen Tumoren effektiv (s. u.).
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Inhaltsverzeichnis
ALK
Die Tyrosinkinase ALK (anaplastische Lymphomkinase) ist ein Protein, welches in einigen Tumoren ungewöhnlich aktiv ist. Der von ALK ausgehende Signalweg fördert Zellproliferation, Zellüberleben und die Ausbreitung von Krebszellen in die Umgebung. Crizotinib bindet an ALK und hemmt diesen Signalweg (2)Neuropsychopharmacology. 2008 Feb; 33(3):685-700 (3)Oncotarget. 2014 Oct; 5(19): 9150–9168. doi: 10.18632/oncotarget.2363.
Dazu siehe hier.
Wirkung bei Tumoren
Crizotinib wirkt bei ALK-positiven Tumoren wachstumshemmend (4)Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2017 Jan; 3(1): a001115. doi: 10.1101/mcs.a001115. Das konnte nachgewiesen werden beispielsweise für
- Varianten des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) (5)Drug Des Devel Ther. 2015; 9: 5491–5497 doi: 10.2147/DDDT.S91988 . In einer Studie wurde festgestellt, dass Crizotinib einer Standardtherapie beim zuvor behandelten fortgeschrittenen Nichtkleinzeller mit ALK-Rearrangement überlegen ist (progressionsfreie Zeit 7,7 vs. 3,0 Monate) (6)N Engl J Med 2013; 368:2385-2394 DOI: 10.1056/NEJMoa1214886.
- das anaplastische großzellige Lymphom (ALCL), beim es die Autophagie erhöht; es können sich jedoch Resistenzen entwickeln (7)Oncotarget. 2015 Oct 6; 6(30): 30149–30164 doi: 10.18632/oncotarget.4999 .
- das Neuroblastom: ein vorwiegend kindlicher Tumor, bei dem in etwa 15% der Fälle ALK exprimiert wird. Crizotinib ist in der Lage, die Effektivität der Chemotherapie zu verbessern (8)Clin Cancer Res. 2016 Feb 15; 22(4): 948–960. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0379 .das fortgeschrittene ALK-positive nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC), bei dem es als mögliche personalisierte Alternativtherapie angesehen werden kann (9)Drug Des Devel Ther. 2015; 9: 5491–5497 doi: 10.2147/DDDT.S91988 .
- das Rhabdomyosarkom: dieser häufigste Weichteiltumor im Kinder- und Jugendlichenalter weist vielfach eine ungewöhnlich hohe Aktivität der ALK auf. In-vitro-Versuche an kultivierten Zelllinien zeigen das Potential von Crizitinib, diese malignen Zellen im Wachstum zu hemmen. Es fördert die Autophagie, aber auch die Apoptose der Tumorzellen (10)J Exp Clin Cancer Res. 2015; 34: 112. Published online 2015 Oct 6. doi: 10.1186/s13046-015-0228-4.
- das Pankreaskarzinom: Crizotinib fördert den programmierten Zelltod (Apoptose) und hemmt dosisabhängig (über Hemmung des ALK-Signalwegs) Wachstum und Proliferation der Krebszellen (11)Oncotarget. 2014 Oct; 5(19): 9150–9168. Published online 2014 Aug 23. doi: … Continue reading.
Anwendung im Rahmen einer personalisierten Medizin
Crizotinib wirkt voraussehbar nur bei denjenigen Tumoren, die ALK hoch exprimieren.
Beispiel: Die dem nicht kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) zugrunde liegende Mutation, die zu einer Überexpression der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) führt, findet sich in 2-5% der SNCLC-Tumore. Lässt sie sich nachweisen, so wird ein Therapieversuch mit ALK-Inhibitoren als sinnvoll erachtet (12)Cancer Treat Rev. 2014 Mar;40(2):300-6. doi: 10.1016/j.ctrv.2013.07.002. . Dies ist ein Beispiel für die neuen Möglichkeiten einer Präzisionsmedizin (13)Pharmgenomics Pers Med. 2015 Feb 20; 8():63-79. (14)Genes (Basel). 2017 Jan 17;8(1). pii: E36. doi: 10.3390/genes8010036 .
Zur personalisierten Medizin siehe hier.
Beachtenswerte und adverse Effekte
Arzneimittelresistenz: Ein größeres Problem bei einer Langzeit-Therapie stellt die zunehmende Arzneimittelresistenz dar (15)Curr Clin Pharmacol. 2016; 11(2):77-87. (16)Cancer Discov. 2017 Feb;7(2):137-155. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-1123 .
Nierenzysten: Die Behandlung von Tumoren mit Crizotinib fördert nach vielen Beobachtungen die Entstehung von Nierenzysten (mit einem Durchmesser bis zu über 6 cm), die sich oft spontan zurückbilden (17)Cancer Imaging. 2017; 17: 7. Published online 2017 Feb 16. doi: 10.1186/s40644-017-0109-5.
Weitere Entwicklung
Es sind Nachfolgepräparate in Entwicklung: Lorlatinib (PF-06463922) Alectinib und Ceritinib, Brigatinib (AP26113). Sie sollen bezüglich Arzneimittelresistenzen und Nebenwirkungen bessere Eigenschaften aufweisen.
Noch von Interesse
Literatur