Anaplastische Lymphomkinase

Die anaplastische Lymphomkinase (ALK) ist ein Enzym (eine Tyrosinkinase), welches die Ausbreitung von Krebszellen fördert. ALK-Hemmer werden zur Krebstherapie eingesetzt (s. u.).

ALK weist Ähnlichkeiten mit einer Unterfamilie Zellmembran-gebundener Insulinrezeptoren auf und wird auf dem kurzen Arm von Chromosom 2 codiert (2p23). Seine physiologischen  Liganden sind unbekannt.


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Die ALK ist normalerweise inaktiv


Die anaplastische Lymphomkinase (ALK) kommt normalerweise in Gehirn, Dünndarm und den Testes vor, nicht aber in Lymphozyten. Während der Embryonalentwicklung wird ALK hoch exprimiert; anschließend geht die Genaktivität in einen Ruhezustand über. Es wird als verwaistes Protein angesehen 1)Sci Signal. 2015 Jan 20;8(360):ra6. doi: 10.1126/scisignal.2005916. 2)Oncogene. 2001 Sep 10; 20(40):5623-37 .

Erhöhte Aktivität in Tumoren


Der von ALK ausgehende Signalweg gehört zu den bei verschiedenen Krebsarten am häufigsten fehlregulierten Signalwegen. Seine Aktivierung kann zur Entwicklung von Krebs führen, indem Zellproliferation, Zellüberleben und Invasion von Krebszellen in die Umgebung gefördert werden 3)J Hematol Oncol. 2016; 9: 19. Published online 2016 Mar 8. doi: 10.1186/s13045-016-0251-8 . Beteiligt sind daran Modulatoren des Signalwegs (wie PI3K/AKT, STAT3 und RAS/MEK) 4)Neuropsychopharmacology. 2008 Feb; 33(3):685-700 . Entsprechend wurde das Enzym ursprünglich in anaplastischen großzelligen Lymphomen entdeckt 5)Leukemia. 2000 Sep; 14(9):1533-59 6)Science. 1994 Mar 4; 263(5151):1281-4..

ALK bindet Heparin

Interessanterweise bindet Heparin an ALK und aktiviert den von ihm abhängigen Signalweg 7)Sci Signal. 2015 Jan 20; 8(360):ra6. . Von Bedeutung in diesem Zusammenhang könnte sein, dass bestimmte Tumore heparinartige Substanzen produzieren und entsprechende paraneoplastische Effekte hervorrufen. Dies ist bekannt von Tumoren des Übergangsepithels im Urogenitaltrakt (Blasenkrebs), vom Mammakarzinom und von hämatologischen Neoplasien 8)Can Urol Assoc J. 2009 Oct;3(5):E61-3. 9)Clin Lab Haematol. 1996 Dec; 18(4):291-5. Neuroblastome weisen in geringem Prozentsatz ALK-Aktivierung auf und reagieren auf Crizotinib. Bei Neuroblastomen wurde zudem gefunden, dass Heparin-bindende Rezeptoren eine Überführung undifferenzierter (und damit hochmaligner) Zellen in eine vermehrte Differenzierung der Neuroblasten vermitteln 10)FASEB J. 2017 Feb 7. pii: fj.201600828R. doi: 10.1096/fj.201600828R. Ob ein Zusammenhang zu ALK besteht, ist offen.

ALK-Hemmer

ALK-Hemmer sind Substanzen, die als Medikamente zur Behandlung von ALK-exprimierenden Tumoren in Betracht kommen. Crizotinib war der erste Vertreter dieser Art, er ist zur Behandlung des ALK-exprimierenden nicht kleinzelligen Lungentumors zugelassen. Nachfolgepräparate  sind Lorlatinib (PF-06463922) Alectinib und Ceritinib, Brigatinib (AP26113).

Noch von Interesse

Literatur   [ + ]

1. Sci Signal. 2015 Jan 20;8(360):ra6. doi: 10.1126/scisignal.2005916.
2. Oncogene. 2001 Sep 10; 20(40):5623-37
3. J Hematol Oncol. 2016; 9: 19. Published online 2016 Mar 8. doi: 10.1186/s13045-016-0251-8
4. Neuropsychopharmacology. 2008 Feb; 33(3):685-700
5. Leukemia. 2000 Sep; 14(9):1533-59
6. Science. 1994 Mar 4; 263(5151):1281-4.
7. Sci Signal. 2015 Jan 20; 8(360):ra6.
8. Can Urol Assoc J. 2009 Oct;3(5):E61-3.
9. Clin Lab Haematol. 1996 Dec; 18(4):291-5
10. FASEB J. 2017 Feb 7. pii: fj.201600828R. doi: 10.1096/fj.201600828R