Proteasom-Inhibitoren (PI) sind Substanzen, die einen Abbaumechanismus für Proteine (Proteasome) in den Zellen hemmen. Sie scheinen eine wichtige Erweiterung des Therapiespektrums bei der Behandlung maligner Erkrankungen zu sein.
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Proteasome
„Proteasom“ ist die Bezeichnung für einen katalytischen Komplex, der Proteine der Zelle abbaut. Proteasome wirken als multikatalytische Proteasen sowohl im Zytoplasma als auch im Zellkern. Sie degradieren Enzyme des Stoffwechsels und regulatorisch wirkende Proteine und Peptide. Vorbedingung für die Abbaufähigkeit zellulärer Proteine ist ihre Entfaltung, so dass sie in den Innenraum des Proteasoms gelangen können. Durch ihre Funktion als Abbaufabrik haben Proteasome eine große Bedeutung bei der Zellregeneration.
Wirkungsweise
Proteasom-Inhibitoren hemmen Proteasome in ihrer katalytischen Aktivität und beeinflussen über einen veränderten Proteinabbau viele Stoffwechselprozesse und beeinflussen die Fähigkeit zur Zellregeneration. Es wird angenommen, dass sie generell eine p53-unabhängige Apoptose menschlicher Krebszellen induzieren. (1)Am J Pathol. 2011 Jan;178(1):355-60
Die Proteasom-Hemmung führt zu einer Reihe von Downstream-Effekten auf verschiedenen Signalwegen: es kommt zur Hemmung des NF-κB-Signals, der Akkumulation von fehlgefalteten und ungefalteten Proteinen und zu einer Herunterregulierung der Rezeptoren für Wachstumsfaktoren und einer Unterdrückung der Expression von Adhäsionsmolekülen sowie einer Hemmung der Angiogenese. (2)Cancer Metastasis Rev. 2017 Dec;36(4):561-584. doi: 10.1007/s10555-017-9707-8. Ein wesentlicher Angriffspunkt scheint zudem die Telomerase der Knochenmarkszellen des Immunsystems zu sein, die die Telomere der Chromosomen repariert. Die Telomerase ist auch in Krebszellen wieder aktiv. Besonders gute Ziele einer Proteasomhemmung sind über diesen Weg Zellen eines multiplen Myeloms. (3)Int J Mol Sci. 2019 May 21;20(10). pii: E2509. doi: 10.3390/ijms20102509.
Beispiele für Proteasom-Inhibitoren
- Bortezomib (Velcade®): Wirksamkeit bei der Therapie des multiplen Myeloms, (4)Lancet Oncol. 2010 Oct;11(10):934-41
- Marizomib: Wirksamkeit nach Studienlage bei verschiedenen Tumoren, so beim Myelom, Mantelzelllymphom, Morbus Waldenström, lymphatischen Leukämien [3], (5)Potts BC et al. Curr Cancer Drug Targets. 2011 Jan 19.
- Thiostrepton: ähnliche Wirkungen bei Malignomen, zudem Anti-Malaria-Aktivität [4]. (6)Aminake MN Antimicrob Agents Chemother. 2011 Jan 18.
- Carfilzomib: In einer Phase-2-Studie wurde eine relativ gute Wirksamkeit beim therapierefraktären multiplen Myelom nachgewiesen [5]. (7)Blood October 4, 2012 vol. 120 no. 14 2817-2825 Bei Patienten mit refraktorischem oder wiederkehrendem Myelom führte Carfilzomib zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens. (8)Hematol Oncol. 2018 Apr;36(2):463-470. doi: 10.1002/hon.2499.
- Ixazomib (oral zu verabreichen) wird ebenfalls als wirksame und gut verträgliche Zusatzmedikation zu anderen Medikamenten gegen das therapierefraktäre multiple Myelom angesehen. (9)Expert Opin Pharmacother. 2018 Dec;19(17):1949-1968. doi: 10.1080/14656566.2018.1528229. (10)Lancet Oncol. 2014 Dec;15(13):1503-12. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71125-8.
In den USA zugelassen zur Behandlung des multiplen Myeloms sind Bortezomib, der Carfilzomib (Wirkstoff der zweiten Generation) und der erste orale Proteasom-Inhibitor Ixazomib.
Weitere z. T. in Entwicklung befindliche PI sind Oprozomib und Delazonib (orale Applikation) und Marizomib, welches die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann, was neue therapeutische Möglichkeiten eröffnet. (11)Pharmacol Ther. 2020 Sep;213:107579. doi: 10.1016/j.pharmthera.2020.107579. Epub 2020 May 19. PMID: … Continue reading
Verweise
Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).
Literatur