Myasthenia gravis

Die Myasthenia gravis ist eine autoimmunologische neuromuskuläre Erkrankung, die häufig mit einem Tumor des Thymus (Thymom) assoziiert und durch eine ausgesprochene muskuläre Schwäche gekennzeichnet ist. Die myasthenische Krise ist wegen drohender Ateminsuffizienz lebensbedrohlich.


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Häufigkeit

Die Prävalenz (Häufigkeit) ist in den letzten Jahrzehnten angestiegen. Es ist mit etwa 20 Erkrankungen auf 100.000 Menschen zu rechnen [1].

Die Myasthenia gravis kommt besonders bei jüngeren Frauen und älteren Männern vor und kann in Schüben verlaufen. Etwa 75% der Fälle sind mit einer Anomalie des Thymus assoziiert, in etwa 85% von ihnen mit einer Thymushyperplasie, 15% mit einem Thymom 1)Vincent A, Drachman DB. Myasthenia gravis. In: Pourmand R, Harati Y, editors. Neuromuscular disorders. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2001. pp. 159–88..

Seltene Formen der Myasthenie sind durch angeborene Stoffwechselstörungen (z. B. bei der Synthese oder dem Abbau von Acetylcholin) bedingt; sie werden hier nicht besprochen.

Ursache und Entstehung

Übertragung der Nervenimpulse auf die Muskulatur gestört

Ursächlich für die Myasthenia gravis sind im Blut zirkulierende Antikörper gegen den Rezeptor für den Überträgerstoff, der für die Muskelerregung durch die Nervenfasern verantwortlich ist. Die Antikörper sind gegen den Übertragungsweg zwischen Nerv und Muskel gerichtet, den “postsynaptischen nicotinischen Rezeptor für Acetylcholine (AChR)”, der an der neuromuskulären Verbindung der motorischen Nerven zu der quergestreiften Muskulatur lokalisiert ist. Sie führen zu ihrer Funktionsunfähigkeit. Die quergestreifte Muskulatur  (Willkürmuskulatur) kann durch die Nerven nicht mehr erregt werden.

Die Produktion dieser Antikörper erfolgt Zellen des Immunsystems, in B-Lymphozyten / Plasmazellen und hängt von der Anregung durch AChR-spezifische CD4+ T-Zellen ab. Von Bedeutung dafür ist offenbar eine lymphatische Hyperplasie im Thymus, wie sie bei dieser Krankheit häufig gefunden wird.

Bedeutung von Mikro-RNA

Heute wird Mikro-RNA eine pathogenetische Bedeutung beigemessen. Sie sind regulatorische kleine Moleküle, die bei Autoimmunkrankheiten eine veränderte Zusammensetzung aufweisen: in einer Untersuchung wurde beispielsweise der Spiegel von miR15b, miR122, miR-140-3p, miR185, miR192, miR20b und miR-885-5p bei Myasthenie-Patienten geringer gefunden als bei Kontrollpersonen 2) 2014 Mar 17;9(3):e91927. doi: 10.1371/journal.pone.0091927. Speziell miR-15b ist deutlich herunterreguliert, was die Expression von Interleukin 15 (einem Signalstoff des Immunsystems) beeinflusst 3) 2015 Jun 19;21:1774-80. doi: 10.12659/MSM.893458.. Auch mir-146a scheint von großer Bedeutung zu sein: Wird es experimentell stumm gemacht, so verbessert sich die Erkrankung 4) 2015 Jan;144(1):56-67. doi: 10.1111/imm.12347.. Eine therapeutische Beeinflussung über miRNA scheint eine aussichtsreiche Behandlungsoption der Myasthenie werden zu können. So beeinflussen beispielsweise Rituximab, Adalimumab oder Sunitinib Signalwege, die von solchen miRNAs beeinflusst werden 5) 2017 Feb;39(2):268-278. doi: 10.3892/ijmm.2017.2853.

Klinisches Bild

Führende Symptome: Führend ist eine allgemeine, unter Belastung rasch zunehmende muskuläre Schwäche.

Lidheberschwäche bei Myasthenie

Die Ptose der Lider (hängende, verschlafen wirkende Augenlider) ist ein pathognomonisches (krankheitstypisches) Zeichen, das gleich auffällt. In etwa 15% bleiben die Augensymptome lange Zeit die einzigen Auffälligkeiten. Etwa die Hälfte dieser Patienten verschlechtern sich innerhalb von 2 Jahren 6)Muscle Nerve. 2008; 37: 141–149. Ansonsten finden sich häufig Verdauungsstörungen mit Darmträgheit und Verstopfung (Obstipation) und Schluckprobleme, die zu Verschlucken mit Aspiration führen können. Die Lebensqualität ist stark eingeschränkt und die Entwicklung einer reaktiven Depression häufig [3].

Verlauf

Die Erkrankung verläuft häufig schubartig. Relapse (erneute Schübe) sind besonders dann zu erwarten, wenn auch andere Autoimmunkrankheiten auftreten; sie sind Prediktoren (Voraussager) für einen schwereren Verlauf 7) 2017 Apr 19;17(1):77. doi: 10.1186/s12883-017-0857-7..

Einteilung

  • Klasse I: Symptome beschränkt auf äußere Augenmuskeln und Lidschluss (okuläre Form)
  • Klasse II: Einbeziehung von weiteren Muskelgruppen, generalisierte leichte Form
  • Klasse III: Mäßiggradige generalisierte Form
  • Klasse IV: Schwere generalisierte Form
  • Klasse V: Myasthenie-Krise mit Intubationsbedürftigkeit

Besondere Erscheinungsformen

Okuläre Myasthenie

Die rein okuläre Myasthenie (Augensymptome vorherrschend) ist eine Unterform, bei der Doppelbilder und Lidschwäche einzeln oder kombiniert auftreten. Anti-Acetylcolinrezeptor-Antikörper (AChR-Ab) werden nicht häufig gefunden, in einer Zusammenstellung in 14,1%; abnormale Schilddrüsenantikörper waren in 27,5% nachweisbar 8) 2014;2014:689792. doi: 10.1155/2014/689792. Eine Progression (Fortschreiten) der Erkrankung, indem andere Muskelgruppen im Körper eingezogen werden, ist möglich und tritt laut Untersuchungen in etwa 37% innerhalb von 2 Jahren auf; eine Prednisolon-Therapie verminderte den Anteil auf 7% 9) 2003 Feb;60(2):243-8..

Myasthenische Krise

Krankheitsschübe können schwer verlaufen und in eine Myasthenie-Krise führen [2]. Sie ist gekennzeichnet durch zunehmende Atemnot, die zur Intubation und künstlichen Beatmung führt. Auslöser von Myasthenie-Krisen können gesundheitliche Stresssituationen sein. Häufig sind es Infekte, Operationen, eine Schwangerschaft, aber auch Medikamente mit Einfluss auf die Muskelkraft oder eine Veränderung der immunsuppressiven Therapie. Die Letalität in der Krise lag früher bei über 70%, wurde aber durch die besseren Behandlungsoptionen (s. u.) auf etwa 5% gesenkt.

Juvenile Myasthenie

Eine Myasthenie bei Kindern ist selten. Sie präsentiert sich häufig als wechseln ausgeprägte, fluktuierende Muskelschwäche im Alter unter 18 10) 2006 Aug;114(2):119-23. Ein Thymom und andere begleitende Autoimmunkrankheiten fehlen häufiger. Auch sind eine Beschränkung auf Augensymptome häufiger, und der Verlauf wird als gutartiger als in späteren Lebensabschnitten eingeschätzt. In einer Zusammenstellung von Fällen (mittleres Alter 8 Jahre, Beobachtung über 6,2 Jahre) hatten 10 eine positive Familiengeschichte; bei keinem Kind war eine Autoimmunkrankheit assoziiert; ein Thymom wurde bei 11 operiert; 4 Kinder hatten eine Myasthenie-Krise erlitten. Am Ende der Nachbeobachtung waren 53 von 77 Patienten symptomfrei oder hatten sich gebessert; 9 blieben unverändert, 2 waren gestorben 11) 2006 Aug;114(2):119-23.

Diagnostik

Der Verdacht auf eine Myasthenie sollte bei jeder unerklärten Muskelschwäche aufkommen. Typisch ist der häufig vorhandene „Schlafzimmerblick“, der durch die Schwäche der Lidheber (Ptose) zustande kommt. Wenn ein Cholinesterasehemmer (z. B. Tensilon) verabreicht wird, können die Lider wieder gehoben werden. Der Tensilon-Test (Edrophonium-Test) gilt als starker Hinweis auf eine Myasthenia gravis, aber auch beim Lambert-Eaton-Syndrom kann er positiv ausfallen.

Diagnostisch beweisend sind Anti-Acetylcholinrezeptor-Antikörper (AchR-Antikörper, hohe Sensitivität bis zu 95%, Spezifität praktisch 100%). Beim rein okulären Typ (nur Augenlider betroffen) sind die Antikörper nur in etwa 50% positiv.

Ursächlich sollte nach einem Thymom (Vergrößerung der “Thymusdrüse”) gefahndet werden, wozu eine Computertomographie des Thorax (Brustkorb) erforderlich ist.

Differezialdiagnostisch sind andere Erkrankungen des Nervensystems und der Muskulatur abzugrenzen, wie eine Amyotrophe Lateralsklerose oder eine Myositis.

Therapie

  • Cholinesterasehemmer führen zu einer raschen Besserung der Symptomatik, sind aber nur kurz wirksam (z. B. Edrophoniumchlorid (Tensilon), Pyridostigmin (Mestinon), Prostigmin, Neostigmin). Sie werden zur akuten Symptombesserung verwendet.
  • Kortikosteroide [4] (wie Prednisolon) und Azathioprin gelten als Mittel der ersten Wahl zur Immunsuppression. Von Bedeutung ist, dass hohe Dosen von Prednisolon oder anderen Glukokortikoiden bei Behandlungsbeginn zu einer Verschlechterung führen können.
  • Die Plasmapherese ist in der myasthenischen Krise eine wirksame Methode zur Entfernung von Autoantikörpern und zur Symptomverbesserung [5]. Hierbei wird Plasma von Blutzellen abgetrennt und gegen Albumin oder Spenderplasma ausgetauscht. Ein therapeutischer Plasmaaustausch ist bei akuter Verschlechterung der Symptomatik eine wirksame Methode, die zirkulierenden Antikörper zu reduzieren und die Symptomatik zu verbessern. Es kommt zu einer sofortigen Symptomverbesserung [6]. Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass es durch den Plasmaaustausch zu einem akuten Vitamin-D-Mangel kommt [7], der ausgeglichen werden muss.
  • Hochdosierte Immunglobuline (IVIG, intravenös) scheinen die Symptomatik bei der myasthenischen Krise bessern zu können, wie einige Studien zeigen [8]. Dies wird jedoch in einer späteren Studienauswertung 2012 relativiert. In ihr wird zudem festgetsellt, dass bei chronischer Myasthenie intravenöse Immunglobuline nicht eindeutig wirkungsvoll sind [9].
  • Tacrolimus ist (wie Cyclosporin) in einigen therapierefraktären Fällen eine Therapieoption, meist zusammen mit Kortikosteroiden [10]. Es ist in geringen Dosen wirkungsvoller als Cyclosporin und hat weniger Nebenwirkungen (Nephrotoxizität) [11]. Die Wirkung beruht auf einer Hemmung von Calcineurin und damit indirekt der Interleukin-2-Produktion und der T-Zell-Proliferation 12)Immunopharmacology. 2000 May; 47(2-3):63-83 13)Immunol Today. 1992 Apr; 13(4):136-42. Eine Zusammenstellung der bisherigen (kleinen, meist nicht randomisierten) Studien zeigt positive Effekte bezüglich Symptomatik und Reduktion der Kortikoid-Begleitmedikation auf [12].
  • Eine Thymektomie ist bei jungen Menschen mit Myasthenia gravis auch zur Behandlung der Symptomatik erfolgversprechend. Die Überlebensprognose nach Thymom-Operation ist bei Patienten mit Myasthenia gravis besser als ohne Myasthenie [13]. Eine Studie zeigt auf, dass eine Thymektomie auch bei einer Myasthenia gravis, die nicht mit einem Thymusvergrößerung assoziiert ist, zusätzlich zu einer alternierenden Prednisolontherapie einen besseren Verlauf über den Beobachtungszeitraum von 3 Jahren nahm (bessere Score-Entwicklung) als die Prednisolontherapie alleine 14)N Engl J Med 2016; 375:511-522. In einer weiteren Studie wurde festgestellt, dass eine Thymektomie bei Patienten mit Klasse-1-Myasthenie zu einer rascheren Remission führt, als bei einer nichtchrirurgischen Therapie, und dass der Therapieerfolg größer ist, wenn die Operation innerhalb der ersten 6 Monate nach Beginn der Symptomatik erfolgt 15)J Thorac Cardiovasc Surg. 2013 May;145(5):1319-24.
  • Thymusbestrahlung: Bei älteren Patienten mit erhöhtem Operationsrisiko ist eine Thymusbestrahlung zu diskutieren.
  • Mikro-RNA-Beeinflussung: Medikamente, die die Zusammensetzung des Mikro-RNA-Spektrums im Blut beeinflussen, sind ins Zentrum des Interessen gerückt (siehe oben unter “Ursache und Entstehung”) 16) 2017 Feb;39(2):268-278. doi: 10.3892/ijmm.2017.2853.

Vermeidung symptomverschlechternder Medikamente

Zur Behandlung gehört es, Medikamente zu vermeiden, die die Symptomatik der Myasthenie verschlechtern können. Dazu gehören z. B.


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Verweise

Leitlinienempfehlungen siehe auch hier.

Literatur

  1. ? Semin Neurol. 2004 Mar; 24(1):17-2
  2. ? South Med J. 2008 Jan;101(1):63-9
  3. ? Health Qual Life Outcomes. 2010 Nov 11;8(1):129
  4. ? Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr 18;(2):CD002828
  5. ? J Clin Apher. 1999;14(1):1-8
  6. ? Indian J Crit Care Med. 2015 Jan;19(1):9-13.
  7. ? QJM. 2014 Feb;107(2):123-30
  8. ? Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan 23;(1):CD002277
  9. ? Cochrane Database Syst Rev. 2012 Dec 12;12:CD002277. doi: 10.1002/14651858.CD002277
  10. ? Minami N et al. J Neurol Sci. 2010 Oct 27. [Epub ahead of print]
  11. ? Autoimmunity. 2010 Aug; 43(5-6):428-35
  12. ? Ther Adv Neurol Disord. 2015 Mar;8(2):92-103
  13. ? Thorac Surg Clin. 2011 Feb;21(1):47-57


Literatur   [ + ]

1. Vincent A, Drachman DB. Myasthenia gravis. In: Pourmand R, Harati Y, editors. Neuromuscular disorders. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2001. pp. 159–88.
2. 2014 Mar 17;9(3):e91927. doi: 10.1371/journal.pone.0091927
3. 2015 Jun 19;21:1774-80. doi: 10.12659/MSM.893458.
4. 2015 Jan;144(1):56-67. doi: 10.1111/imm.12347.
5, 16. 2017 Feb;39(2):268-278. doi: 10.3892/ijmm.2017.2853
6. Muscle Nerve. 2008; 37: 141–149
7. 2017 Apr 19;17(1):77. doi: 10.1186/s12883-017-0857-7.
8. 2014;2014:689792. doi: 10.1155/2014/689792
9. 2003 Feb;60(2):243-8.
10, 11. 2006 Aug;114(2):119-23
12. Immunopharmacology. 2000 May; 47(2-3):63-83
13. Immunol Today. 1992 Apr; 13(4):136-42
14. N Engl J Med 2016; 375:511-522
15. J Thorac Cardiovasc Surg. 2013 May;145(5):1319-24