Inkretinmimetika

Artikel aktualisiert am 15. April 2024

Inkretinmimetika sind künstliche Verbindungen, die als Inkretin-Analoga ähnlich wie die Inkretine wirken und den Blutzucker und bei Übergewichtigen das Körpergewicht senken. Sie eignen sich zur Diabetestherapie. (1)Diabetes Metab Res Rev. 2014 Jul;30(5):354-71. DOI: 10.1002/dmrr.2501.

Siehe auch unter Inkretine.

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Wirkungen

Inkretine werden im Dünndarm auf einen Glukosereiz hin gebildet. Sie stimulieren sowohl die Insulin-Produktion in den Inselzellen des Pankreas als auch die Glukagon-Produktion (enteroinsuläre Achse). Sie verlangsamen die Magenentleerung und vermindern den Appetit.

Inkretin-Mimetika wirken als GLP-1-Analoge (Glukagon-like-Peptid-1-Rezeptor-Agonisten, GLP1-Agonisten). Sie senken den Blutzuckerspiegel, solange die Insulin-Produktion beim Typ-2-Diabetes funktioniert. Im insulinpflichtigen Spätstadium und beim Typ-1-Diabetes sind sie wirkungslos.

Der Wirkmechanismus ist indirekt: Inkretinmimetika hemmen das Enzym Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), was zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Inkretinen führt. Ein Inkretin ist GLP-1 (Glucagon-like peptide-1), welches mehrere Wirkungen entfaltet: Stimulation der glukoseinduzierten Insulinsekretion, Hemmung der Glukagonsekretion sowie der hepatischen Glukoseproduktion und der Magenentleerung. GLP-1 wirkt auch trophisch (wachstumsfördernd) auf die Bauchspeicheldrüse inklusive ihrer Betazellen. (2)Diabetes Metab Res Rev. 2014 Jul;30(5):354-71. DOI: 10.1002/dmrr.2501.

Hemmer der Dipeptidylpeptidase (DPP-IV) unterdrücken den Abbau von GLP-1 (und anderer Peptide), wodurch dessen Bioaktivität verlängert wird. Eine ähnliche Wirkung entfaltet Semaglutid, ein oraler GLP-1-Rezeptoragonist. (3)Rev Endocr Metab Disord. 2022 Jan 7:1–19. DOI: 10.1007/s11154-021-09699-1 (4)Diabetes Obes Metab. 2020 Aug;22(8):1263-1277. DOI: 10.1111/dom.14054

Klinische Bedeutung

Im Gegensatz zu den DPP-4-Hemmern, die den Abbau der körpereigenen Inkretine hemmen, werden Inkretin-Analoga verwendet, um die Inkretinwirkung auf die Beta-Zellen des Pankreas zu stimulieren. Inkretinanaloga, die DPP-4-resistent sind, wurden durch Modifikationen der Seitenkette erhalten.

Präparate auf dem Markt sind beispielsweise Exenatid (Byetta®, sc.-Injektion), Liraglutid (Victoza® sc.-Injektion), Semaglutid (Ozempic®, subkutan) und Tirzepatid (Mounjaro® )

Inkretinmimetika sind wirksam bezüglich einer Senkung folgender Messwerte:

• des Nüchtern-Blutzuckerwerts laut Studien um bis zu 1,4 mmol/l,
• des HbA1c-Werts um 1 %,
• des Körpergewichts um bis zu 3 kg innerhalb 30 Wochen. (5)Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009 Aug;23(4):463-77

Gewichtsreduktion

Tirzepatid

Tirzepatid ist ein duales Inkretinmimetikum (dualer GIP- and GLP-1 Rezeptoragonist). Es senkt das Körpergewicht (in einer Metaanalyse von Studien mittlere Differenz -3,99) und ebenso den Fettgehalt Leber (nach 52 Wochen -8,09 %). Bezüglich der Abnahme des Leberfetts, des abdominellen Fetts (viceral adipose tissue, VAT) und der ASAT war das Ergebnis besser als das unter Insulintherapie (6)Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Jun;10(6):393-406. DOI: 10.1016/S2213-8587(22)00070-5 (7)Front Public Health. 2024 Jan 31;12:1277113. doi: 10.3389/fpubh.2024.1277113.

Semaglutid

GLP-1-Rezeptoragonisten bewähren sich besonders bezüglich der Unterstützung einer Gewichtsabnahme. Besonders wirksam ist in dieser Beziehung Semaglutid.

• Semaglutid reduziert nach Studien starkes Übergewicht um 15 % innerhalb von 68 Wochen, begleitet von Verbesserungen der kardiovaskulären Risikofaktoren und der körperlichen Fitness. (8)Med. 2023 Apr;33(3):159-166. DOI: 10.1016/j.tcm.2021.12.008

• In einer Studie erhielten stark übergewichtige Jugendliche (12 – 18 J) 1x wöchentlich eine subkutane Injektion. Bei insgesamt 73 % kam es innerhalb von 68 Wochen zu einer Gewichtsreduktion. Das mittlere Körpergewicht der gesamten Gruppe sank um -16,1 % (vs. +0,6 % unter Placebo). Allerdings waren Magendarmsymptome in der Verumgruppe häufiger (62 % vs. 42 %); und in 4 % (vs. 0 %) wurden Gallensteine gefunden. (9)N Engl J Med 2022; 387:2245-2257 DOI: 10.1056/NEJMoa2208601

• Bei starkem Übergewicht ist die Immunabwehr von Tumorzellen gestört. In einer Untersuchung wurde gezeigt, dass eine Gewichtsabnahme durch Semaglutid keinen Einfluss auf die Immunabwehr von Tumorzellen hat. Eine Gewichtsabnahme durch diätetische Maßnahmen dagegen verbessert die Immunabwehr wieder. Bei tumortragenden adipösen Mäusen führte nur eine Gewichtsabnahme durch Ernährungsumstellung, nicht aber durch Semaglutid, zu einem verbesserten Ansprechen auf eine Antitumor-Immuntherapie. (10)Nat Commun. 2024 Apr 2;15(1):2835. doi: 10.1038/s41467-024-47359-5

Wirkprofile

Die Inkretin-basierten Medikamente (Inkretinmimetika und DPP4-Hemmer) haben laut einer Metaanalyse unterschiedliche Wirkprofile: (11)Pharmacology. 2010;86(1):44-57

• HbA1c: Liraglutid bewirkte die größte relative Reduktion von HbA1c im Vergleich zu Sitagliptin, Exenatid und Vildagliptin.

• Gewichtsreduktion: Die Gewichtsreduktion war mit Exenatid am größten, wobei unter den DPP-4-Hemmern Sitagliptin und Vildagliptin eine leichte Gewichtszunahme zu verzeichnen war.

• Hypoglykämien: Unter dem DPP4-Hemmer Sitagliptin kam es zu den meisten Hypoglykämien.

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Verweise

Diabetes-Kompendium

• Diabetes mellitus
• Inkretine
• Diabetestherapie

Patienteninfos

• Diabetes mellitus – einfach erklärt
• Grundlagen der Ernährung
• Übergewicht

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