Beim Morbus Wilson handelt es sich um eine Speicherkrankheit der Leber, bei der es aufgrund eines vererbaren Gendefekts zu einer pathologischen Ansammlung von Kupfer im Lebergewebe kommt. Der Morbus Wilson wird auch Wilson-Krankheit, hepatolentikuläre Degeneration oder Kupferspeicherkrankheit genannt.
Inhaltsverzeichnis |
Ätiologie
Der Morbus Wilson ist eine autosomal-rezessiv vererbte Speicherkrankheit, die zur Kupferüberladung und damit toxischen Schädigung verschiedener Organe führt, besonders der Leber und des Gehirns bzw. zentralen Nervensystems. Das Wilson-Gen (ATP7B) liegt auf Chromosom 13. Inzwischen sind über 250 Mutationen bekannt, die häufigste ist (in etwa 15% der homozygoten Fälle) H1069Q. Die verwandte Mencke´sche Erkrankung ist durch einen Defekt des Gens ATP7A gekennzeichnet, das - wie das Wilson-Gen - für eine Kupfer-transportierende ATPase kodiert.
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Epidemiologie
Häufigkeit ca. 3-4 pro 100.000 Einwohner; Männer sind geringfügig häufiger betroffen als Frauen.
Pathogenese
Das ATP-abhängige Transportprotein für Kupfer im Golgiapparat von Hepatozyten ist auf Grund einer Genmutation defekt. Kupfer kann daher nicht mehr aus dem Zytosol in das Trans-Golgi-Kompartment gelangen, das für die Kopplung an Apo-Coeruloplasmin zuständig ist. Es wird nicht mehr hepatobiliär ausgeschieden und akkumuliert in den Leberzellen. Freies, nicht proteingebundenes Kupfer wirkt toxisch. Es führt zuerst zu strukturellen Veränderungen der Zellorganellen, die Funktionsstörungen zur Folge haben. Unabhängig von dem Kupferexkretionsdefekt besteht eine ätiologisch unklare Störung der Coeruloplasminsynthese, die zu einer verminderten Coeruloplasminkonzentration im Blut führt, was für die übermäßige Kupferaufnahme verschiedener Organe von großer Bedeutung ist. Da Kupfer auch in anderen Organen toxisch wirkt, kann eine Vielzahl von Symptomen und Folgezuständen auftreten.
Zum Kupferstoffwechsel siehe hier.
Klinik
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Primär hepatische Symptomatik
Bei der Erstmanifestation in 42 % Ösophagusvarizenblutung, Ikterus, Leberhautzeichen, Hepatosplenomegalie
Primär extrahepatische Symptomatik
Zentralnervensystem
ZNS-Symptome (bei der Erstmanifestation in 34%) mit Störungen der Motorik, Tremor (Intentions-, später Ruhetremor), Koordinationsstörungen (Fein-, später Grobmotorik), Dysphagie, Verhaltensänderungen (bei der Erstmanifestation in 10%)
Augen
Augensymptome:
- Kayser-Fleischer-Kornealring: in ca. 80% vorhanden; kein Frühsymptom, kommt vor meist nur bei gleichzeitigem Vorliegen neurologischer Symptome; ist bei Vorhandensein ein wichtiges diagnostisches Kriterium für den M. Wilson; ist unter der Therapie reversibel, weshalb er zur Therapiekontrolle wichtig ist,
- Sonnenblumenkatarakt (nicht so häufig, beeinträchtigt die Sehkraft kaum, tritt meist mit dem Kayser-Fleischer-Kornealring gemeinsam auf, ist unter der Therapie reversibel).
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Nieren
Nierensymptome (Spätmanifestation) mit renaler Osteomalazie (durch Einschränkung der Phosphat- und Bikarbonatresorption), Gicht (durch Störung der Harnsäuresekretion), Nephrokalzinose und Nephrolithiasis (durch Störung der Kalziumexkretion).
Blut
Symptome am Blutorgan mit hämolytischer Krise (bei der Erstmanifestation in 10-15%), Folge von akutem Leberversagen, Leukopenie, Thrombopenie, hämorrhagischer Diathese.
Skelett
Skelettsymptome (Spätmanifestation) mit Osteomalazie oder Osteoporose, entzündlichen oder degenerativen Gelenkveränderungen (besonders an der Patella), Neigung zu Frakturen bei inadäquaten Traumata.
Herz
Herzsymptome mit Rhythmusstörungen, Kardiomyopathie mit Hypotonie.
Diagnostik
Unter den Differentialdiagnosen eine chronischen Leberkrankheit, die im Alter von >40 J erstmals diagnostiziert wird, spielt der Morbus Wilson kaum eine Rolle. Allerdings sollte dennoch an ihn gedacht werden [1], da eine Leberzirrhose lange Zeit übersehen werden kann, und da auch vielfach neurologische Symptome lange Zeit fehlinterpretiert werden.
Die Diagnostik stützt sich wesentlich auf Parameter des Kupferstoffwechsels im Blut (s.u.). Wegen der Vielfalt der Mutationen des Wilson-Gens ist eine molekulargenetische Untersuchung aufwendig.
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Labor
In der Regel wird bei Verdacht auf Morbus Wilson zunächst Coeruloplasmin bestimmt. Coeruloplasmin-Werte von < 0.20 g/l gelten als stark hinweisend. Sie sind in 85-90% erniedrigt.
Befunde, die zur Diagnosestellung und zur Verlaufskontrolle zusätzlich erforderlich sind: Kupfer i.S. erniedrigt (in ca. 90%), freies Kupfer im Serum erhöht (praktisch immer über 50 µg/dl!), Kupfer i.U. über 100 µg/Tag erhöht (besonders starke Kupferausscheidung nach Gabe von Chelatbildnern, z.B. Metalcaptase).
Die molekulargenetische Bestimmung des Wilson-Gens (s.o.) sichert die Diagnose und sollte dann auch bei Blutsverwandten durchgeführt werden.
-> Mehr zu Laborwerten.
Befunde, die Folgeschäden anzeigen:
Leberwerte inkl. Syntheseleistungsparameter der Leber, Nierenwerte, Blutbild, Hämolysezeichen. Die alkalische Phosphatase kann sehr niedrig oder erniedrigt ausfallen.
Bestimmung des Kupfergehalts
Atomspektrometrisch 250-3.000 µg/g Trockengewicht bei Homozygoten, 55-250 µg/g Trockengewicht bei Heterozygoten. Wegen ungleichmäßiger Verteilung des Kupfers ist ein "sampling error" möglich. Erhöhter Kupfergehalt der Leber kommt auch bei chronischen Cholestasen, z.B. PBC und PSC, und bei angeborenen Gallengangsdefekten, wie dem Alagille-Syndrom, vor.
Kupfernachweis in einer Gewebeprobe
Histologischer Nachweis von Kupfer mit der Rhodaninfärbung (nicht Rhodamin!) und von Kupfer-Proteinkomplex mit Orcein. Sie können in frühen Stadien negativ sein. Am zuverlässigsten gibt die Atomabsorptionsspektrophotometrie die Kupferkonzentration im Lebergewebe an.
Diagnosealgorithmus
Erster Hinweis durch ungeklärte Leberzirrhose oder ungeklärter neurologischer Symptomatik oder durch akutes Leberversagen mit hämolytischer Krise im Alter zwischen 6 und 40 Jahren. Bestimmung von Kupfer im Serum (gesamtes und freies Kupfer) und im 24-Stunden-Urin, ergänzt durch die Bestimmung von Coeruloplasmin. Wenn dadurch die Diagnose bereits hochwahrscheinlich ist, Sicherung durch Leberbiopsie und Kupferbestimmung im Lebergewebe; anschließend Untersuchung auf Folgeschäden (ZNS, Augen, Nieren, Skelettsystem, Herz, Blut).
Diagnostik zur Verlaufsbeurteilung (speziell Leber, ZNS, Augen, Nieren)
Differentialdiagnosen
Bei akutem Beginn (Wilson-Krise)
Fulminante Hepatitis oder andere Ursachen akuter Leberdystrophie. Hierbei sind folgende Parameter nicht immer diagnoserelevant Kupfer i.S. (ist bei der Wilson-Krise meist erhöht), Kayser-Fleischer-Kornealring fehlt meist, Coeruloplasminkonzentration (bei 10-15% der an M. Wilson Erkrankten normal). Hinweise für M. Wilson sind bei akutem Beginn anamnestische Angaben von frühkindlichen Lebererkrankungen oder neurologischen Erkrankungen, Nachweis einer nichtsphärozytären, Coombs-neg. hämolytischen Anämie, Leberversagen mit auffallend geringer Aktivität der Transaminasen und auffallend verminderter Aktivität der alkalischen Phosphatase.
-> Mehr zur Wilson-Krise.
Bei chronischem Verlauf
Leberzirrhosen anderer Genese, PBC, PSC, angeborene chronische Cholestasen (Gallengangsatresie, Alagille Syndrom). Befunde, die u.U. keine eindeutige Schlussfolgerung zulassen: Coeruloplasmin i. S. ist meist erniedrigt, kann aber auch bei anderen Leberzirrhosen im Stadium der Dekompensation mit Syntheseleistungsstörung erniedrigt sein; der Kupfergehalt der Leber ist erhöht, er kann aber auch bei chronischen Cholestasen, wie PBC und PSC, erhöht sein; der Kayser-Fleischer-Kornealring kann fehlen.
Therapie
Grundlage ist eine kupferarme Diät. Relativ kupferreiche Nahrungsmittel sind beispielsweise Innereien, Leber (Kalbsleber enthält etwa 8-9 mg/100g), Austern, Hülsenfrüchte, Fische, Nüsse (Haselnüsse enthalten über 1 mg/100g), Kakao. Auch Portwein soll relativ viel Kupfer enthalten.
Es muss darauf geachtet werden, dass Wasserleitungen und Kochgeschirr kupferfrei sind.
Der normale Tagesbedarf an Kupfer beträgt nur 1,5 - 3 mg.
Medikamente
Folgende Medikamente werden bei der Behandlung des Morbus Wilson verwendet:
Dosierungsangaben dürfen nicht unkontrolliert übernommen werden!
D-Penicillamin (Mittel der Wahl)
Wirkung ist eine Erhöhung der Kupferausscheidung im Urin
Nebenwirkungen sind toxische und allergisch-hypererge Reaktionen, Wundheilungsstörung, Anti-Vitamin-B6-Wirkung, Verschlechterung der (besonders neurologischen) Symptome zu Beginn der Therapie (bei 10-20% der Erkrankten).
Dosierung: zu Beginn 20-30 mg/kg KG/Tag in drei Einzeldosen vor den Mahlzeiten; nach Besserung: 10-15 mg/kg KG/Tag; Dauermedikation (meist nach 4-6 Monaten, wenn die 24-Stunden-Kupferausscheidung unter 500 µg gesunken ist): 7,5 mg/kg KG/Tag; bei bestehender Schwangerschaft: 5-7,5 mg/kg KG/Tag.
Regelmäßige Kontrollen der Kupferausscheidung im Urin. Zur Therapie des manchmal symptomatischen Vitamin-B6-Mangels wird 25 mg/d Pyridoxin empfohlen.
Trientine (ebenfalls ein Chelatbildner)
Indikation: Penicillaminunverträglichkeit; Nebenwirkungen: ähnlich denen des Penicillamins, aber seltener (auf Eisenmangel achten!).
Dosierung: zu Beginn: 3x600 mg/Tag; bei Besserung: 2x600 mg/Tag
Regelmäßige Kontrollen der Kupferausscheidung im Urin
Zinksulfat
Wirkung ist die Hemmung der enteralen Kupferaufnahme.
Indikationen: Aufrechterhaltung einer ausgeglichenen Kupferbilanz nach anfänglicher Kupferausschwemmung mit D-Penicillamin; Indikation auch bei präsymptomatischen Patienten (keine klinischen Symptome durch Leberzirrhose oder Beteiligung des zentralen Nervensystems), sowie bei bestehender Schwangerschaft. Nebenwirkungen sind nicht bekannt.
Dosierung: 3 mg/kg KG/Tag verteilt auf drei Einzeldosen; verträglicher sind Zinkazetat, Zinkorotat oder Zinkhistidin.
Urinkontrollen.
Lebertransplantation
Indikationen: akutes Leberversagen, dekompensierte Leberzirrhose, nicht durchführbare medikamentöse Therapie
Prognose
Bei Beginn der Therapie im Frühstadium der Erkrankung ist die Lebenserwartung nicht eingeschränkt. In späteren Stadien bei schon bestehenden irreversiblen Schäden kann die Progredienz der Erkrankung durch die Therapie aufgehalten werden.
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Verweise
Literatur
- Schmidt HHJ. Dtsch Aztebl 2003; 100: A 192-197
- ↑ Gastroenterology. 2007 Apr;132(4):1294-8
