Porphyrie

Die Porphyrie ist eine Gruppe genetisch bedingter Störungen der Häm-Biosynthese, die unter der Wirkung auslösender Faktoren zu Stoffwechselkrisen führen können.

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Ätiopathogenese

Porphyrine sind Vorstufen in der Häm-Biosynthese. Häm bildet den Eisen-bindenden Bestandteil des roten Blutfarbstoffs (Hämoglobin); es wird auch für die Bildung von Cytochromen benötigt (Cytochrom-P450-System), die beispielsweise bei Entgiftungsprozessen in der Leber eine entscheidende Rolle spielen.

Ausgangspunkt der Hämbiosynthese ist die Delta-Aminolävolinsäure (5-ALA), die durch die Wirkung der Delta-Aminolävolinsäure-Synthase entsteht. Die Wirkung dieses Enzyms wird durch seine Stoffwechselprodukte inklusive dem Häm durch negative Rückkopplung gehemmt. Dies kann bei der Behandlung der Porphyrie therapeutisch ausgenutzt werden.

Die verschiedenen Porphyrieformen unterscheiden sich durch den Schritt im Stoffwechsel auf dem Weg von der Delta-Aminolävolinsäure zum Häm, an dem die Synthese gestört ist.

• Die akute intermittierende Porphyrie (AIP) beispielsweise weist die Störung bei der Porphobilinogen-Desaminase auf,
• die Porphyria cutanea tarda (chronische hepatische Porphyrie) bei der Uroporphyrinogen-Decarboxylase,
• die Porphyria variegata bei der Protoporphyrinogen-Oxidase und
• die erythropoetische Porphyrie bei der Ferrochelatase.

Auslösende Faktoren

Auslösende Faktoren können sein :

• hormonelle Veränderungen (z.B. prämenstruell, Schwangerschaft, Antikonzeptiva)

• Alkoholkonsum

• psychischer oder physischer Stress (auch Infektionen oder Operationen)

• Arzneimittel: sie sind die wichtigsten auslösenden Faktoren.

Die Delta-Aminolävolinsäure (5-ALA) wird bei vielen Formen der Porphyrie akkumuliert und gilt daher als wichtiger Indikator für die Erkrankung. Akkumuliert wird sie bei

• der akuten intermittierenden Porphyrie (AIP),
• der hereditären Tyrosinämie und
• der Bleivergiftung.

Sie bewirkt multiple Zellschädigungen durch oxidativen Stress mit Schädigung von Eiweißkörpern, Zellstrukturen und DNA. Sie kann apoptotische Zellschädigungen auslösen und ist karzinogen.

Die Ursache der abdominellen Schmerzen bei der akuten intermittierenden Porphyrie ist möglicherweise eine viscerale Ischämie^[1].

Die Ursache neuropathischer Dysfunktionen scheint eine toxische Wirkung der 5-ALA auf den GABA-Rezeptor und eine Häm-Depletion der Nervenzellen zu sein^[2].

Bei der Porphyria cutanea tarda findet man überdurchschnittlich häufig die Hämochromatosegene C282Y und H63D in homo- oder heterozygoter Form. Sie sollen für die Porphyriesymptomatik prädisponieren^[3].

Klassifikation

Erythropoetische Porphyrieformen

• kongenitale erythropoetische Porphyrie
• erythropoetische Protoporphyrie

Hepatische Porphyrieformen

• Porphyria cutanea tarda (PTC)
• akute intermittierende Porphyrie (IAP)
• Porphyria variegata (PV)
• hereditäre Koproporphyrie (HCP)
• Porphobilinogensynthase-Defizienz
• akute hepatische Porphyrien sind IAP, HCP und PV.

Sekundäre Porphyrien

Sie finden sich bei Leberschäden durch Alkohol, Chemikalien, Medikamente (dazu gehören speziell Analgetika, Sedativa, Anästhetika, Antibiotika, Sexualhormone), Schwermetalle (bes. Blei), halogenierte Kohlenwasserstoffe, Hämochromatose, Leukämie, Hämoblastosen, hämolytische Anämien, ineffektive Erythropoese, angeborene Bilirubintransportstörungen (Dubin-Johnson-Syndrom, Rotor-Syndrom).

Klinik

Die Symptomatik kann sehr vielfältig sein und unterschiedliche Schweregrade erreichen. Sie reicht von unspezifischen Abdominalbeschwerden mit oder ohne Übelkeit, Erbrechen, Koliken, Obstipation und Subileussymptomatik bis hin zu akuten Schmerzkrisen mit kardiovaskulärer Dekompensation und Hyponatriämie, Depression oder einem Guillain-Barré-Syndrom und Tod durch Atemlähmung.

Differenzialdiagnosen der Porphyrieschmerzen im Abdomen siehe unter Bauchschmerzen.

Folgende Symptome kommen bei den verschiedenen Porphyrieformen vor:

• photosensitive Hautläsionen bei allen erythropoetischen und hepatischen Formen (außer bei der akuten intermittierenden Porphyrie (AIP) und der Porphobilinogensynthase-Defizienz), besonders bei der Porphyria variegata und der hereditären Koproporphyrie (narbig verheilende bullöse Hautläsionen)

• abdominale Schmerzattacken (z.T. äußerst heftig) nur bei den hepatischen Porphyrien

• vegetativ-kardiovaskuläre Symptome

• neuropsychiatrische Syndrome nur bei den hepatischen Porphyrien (psychovegetative Unruhe, Sensibilitätsstörungen, motorische Polyneuropathie, Halluzinationen, Paranoia, Krämpfe)

• roter Urin

• rötliche Verfärbung der Zähne (Erythrodontie)

Akute intermittierende Porphyrie

Die Manifestation der akuten intermittierenden Porphyrie (AIP) umfasst vasospastische intestinale Schmerzen mit viszeralen Ischämien und zusätzlich neuropathische Symptome, die wohl besser auf Hämarginat als auf hypertone Glukose reagieren^[4]. Patienten mit AIP starben vor Einführung der Hämarginat-Therapie zu annähernd 60% während der ersten beiden Attacken.

Selten kann die akute intermittierende Porphyrie mit hohen Transaminasen (berichtet bis > 1000 U/l) einhergehen (Intern Med 2000; 39: 45-49). Es wird von einem Fall mit pontiner Myelinolyse berichtet^[5]. Im MRT kann das Bild einer posterioren Leukenzephalopathie entstehen^[6], das offenbar reversibel sein kann^[7]. Zu den zentralnervösen Symptomen gehören epileptische Anfälle und Paresen. Eine Auswirkung der Porphyrie-bedingten Neuropathie kann eine akute Ateminsuffizienz sein^[8].

HCC-Risiko

AIP geht mit einer erhöhten Inzidenz an hepatozellulären Karzinomen (HCC) einher, wofür DNA-Strangbrüche durch Stoffwechselprodukte von 5-ALA verantwortlich sein sollen^[9]. Damit müssen Patienten mit einer AIP gut kontrolliert werden.

Das HCC-Risiko ist auch bei der Porphyria cutanea tarda erhöht.

Diagnostik

Labor

Gesamtporphyrine im Urin sind erhöht bei :

• hepatischer Porphyrie
• kongenitaler erythropoetischer Porphyrie
• akuter Bleiintoxikation
• sekundärer Koproporphyrie

Eine weitere Differenzierung erfolgt durch spezielle Methoden (z.B. HPLC). Die Delta-Aminolävolinsäure (5-ALA) ist im Urin erhöht bei hepatischen Porphyrien außer bei der Porphyria cutanea tarda.

Im akuten Anfall Bestimmung von Porphobilinogen (PBG) und von 5-ALA im Urin.

Bestimmung des erythrozytären PBG-Deaminase-Spiegels für die Diagnostik der AIP.

Bestimmung des Porphyrins im Urin und Stuhl für die Diagnostik der HCP.

Bestimmung des Plasma-Porphyrin-Spiegels und des Fluoreszenzmusters für die Diagnostik der PV.

HCC-Diagnostik (bei erhöhtem Risiko): Ultraschall-Kontrollen und Bestimmung des Alpha-Fetoproteins.

Bei der Porphyria cutanea tarda ist die Bestimmung der Eisenbeladung des Körpers ([[Hämochromatose Diagnostik|Ferritin, Transferrinsättigung und ggf. HFE-Gen, vgl. Hämochromatose) sinnvoll^[10].

Therapie

Bei IAP, HCP und VP werden akute Attacken therapiert mit :

• großen Kohlenhydatmengen (500g/d) z.B. Glukoseinfusion mit 20 g/h

• Hämatin i.v. (engl. hemin, 3–4 mg/kg/Tag infundiert über 15 Minuten für 3 bis 5 Tage)

Beide Therapieprinzipien verhindern die Induktion der hepatischen 5-ALA-Synthase.

Substanzen, die potentiell eine Porphyrie auslösen können (Medikamente!), müssen vermieden werden.

Hohe Dosen von Vitamin E vermindern die Porphyrinausscheidung bei der Porphyria cutanea tarda. Als Ursache wird diskutiert, dass reaktive Sauerstoffspezies, die mit dem Enzym interferieren, von dem antioxidativ wirkenden Vitamin E abgefangen werden, womit die Aktivität der Uroporphyrinogendecaboxylase (UROD) gesteigert wird ^[11].

In einem Fall heftigster abdomineller Schmerzen konnte eine Verbesserung durch Neurolyse des Ganglion coeliacum bewirkt werden ^[12].

Melatonin ist ein wirksames Antioxidans und vermag wahrscheinlich gegen den oxidativen Stress durch 5-ALA und auch gegen seine karzinogene Wirkung zu schützen^[13].

Die Porphyria cutanea tarda ist assoziiert mit Eisenüberladung der Leber und profitiert von einer Eisenreduktionstherapie^[14].

Medikamentöse Therapie bei Porphyrie

Liste angeblich sicherer Medikamente

• Analgetika und NSAR
  Azetaminophen, Azetylsalizylsäure, Kodein, Fentanyl, Morphin und Verwandte, Dihydrocodein, Paracetamol

• AntibiotikaPenicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Tetrazyklin

• Herz-Kreislaufmittel
  Adrenalin, Atropin, Digitoxin, Metprolol, Propranolol

• Psychoaktive Medikamente und Sedativa
  Chloralhydrat, Haloperidol, Litium, Midazolam, Nortryptilin, Oxazepam, Paraldehyd, Promazin

• Antihypertonika und Diuretika
  Amilorid, Atenolol, Ethakrynsäure, Propranolol, Reserpin, Triamteren

• Andere
  Aciclovir (falsche Schreibweise: Aziklovir), Atropin, Cimethidin, Dicumarol, Glukokortikoide, Heparin, Insulin, Neostigmin, Pethidin, Procain, Thyroxin, Chlorpromazin

Liste angeblich unsicherer Medikamente

• Analgetika und NSAR
  alle NSAR außer ASS, Phenacetin, Phenylbutazon, Tilidin, Pentazocin, Tramadol Antibiotika,

• Antimykotika
  Chloramphenicol, Doxycyclin, Metronidazol, Sulfonamide, Griseofulvin

• Herz-Kreislaufmittel
  Amiodaron, Nifedipin, Verapamil

• Psychoaktive Medikamente und Sedativa
  Barbiturate, Diazepam, Meprobamat

• Antihypertonica und Diuretika
  Alpha-Methyldopa, Captopril, Clonidin, Furosemid, Hydralazin, Spironolacton, Thiazide

• Andere
  Ergotaminpräparate, Imipramin, Östrogene, Sulfonylharnstoffe, Theophyllin, Tolbutamid, Metamizol, zunächst allgemein alle neu zugelassenen Medikamente

Behandlung bei besonderen Symptomen

Wenn Patienten mit Porphyrie wegen anderweitiger Symptome Therapie behandelt werden sollen, können - unter besonderer Berücksichtigung der Liste angeblich sicherer und unsicherer Medikamente - wahrscheinlich folgende Medikamente bzw. Medikamentengruppen verwendet werden:

• Tachykardie: ggf. ß-Blocker wie Propranolol oder Nadolol (cave: Hypotonie),

• Ängstlichkeit und Agitation: Phenothiazine (z. B. Chlorpromazin), ggf. Narkotika

• zerebrale Anfälle: Benzodiazepine, Gabapentin, und Vigabatrin

• Analgesie bei starken Schmerzen: z. B. Morphin (mögliche Atemdepression beachten).

Verweise

• Bauchschmerzen
• Ernährung bei Lebererkrankungen
• Symptome bei Leberkrankheiten
• Laborwerte bei Leberkrankheiten

Literatur

• Dtsch Arztebl 2004; 101: A 1250-1255
• Bonkovsky HL. Neurovisceral Porphyrias: What a Hematologist Needs to Know. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005;:24-30. ([[1]])
• Anderson KE et al. Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias. Ann Intern Med. 2005 Mar 15;142(6):439-50.

1. ↑ J Intern Med 2000; 247: 407-409
2. ↑ J Assoc Physicians India 2002; 50: 443-445
3. ↑ Virchows Arciv 2001; 439: 1-5, J Gastroenterol Hepatol. 2005; 20: 456-62
4. ↑ J Intern Med 1993; 234: 611-613
5. ↑ Neuroradiology 1999; 41: 835-839
6. ↑ Neuroradiology 2001; 43: 1059-1062
7. ↑ Neuroradiology 2002; 44: 839-841
8. ↑ J Assoc Physicians India 2002; 50: 443-445
9. ↑ Cell Mol Biol 2002; 48: 17-26
10. ↑ J Gastroenterol Hepatol. 2005; 20: 456-62, J Intern Med. 2004; 255: 684-8, J Am Acad Dermatol. 2004; 51: 205-11
11. ↑ Pharmacol Res 2002; 45: 355-359
12. ↑ Endoscopy 2002; 34; 341-342
13. ↑ Cancer Invest 2002; 20: 276-286
14. ↑ Semin Liver Dis 2005 Nov;25(4):461-72