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Porphyrie



Die Porphyrie ist eine Gruppe von Störungen der Häm-Biosynthese, die unter der Wirkung auslösender Faktoren zu Stoffwechselkrisen führen können. Je nach Form und Ausprägung ist das klinische Bild sehr wechselhaft und kann lichtabhängige Hautläsionen, eine hämolytische Anämie, die Entwicklung einer Leberzirrhose mit ihren Komplikationen, neurologische und psychiatrische Symptome oder heftigste krampfartige Bauchschmerzen umfassen. Die Therapie richtet sich nach der Ursache; bei einer erworbenen Porphyrie beispielsweise sind die Auslöser zu vermeiden, bei einigen genetisch bedingten Formen helfen Hämarginat-Infusionen im akuten Anfall, bei der erythropoetischen Porphyrie kommt eine Knochenmarktransplantation in Betracht.

Ätiopathogenese

Porphyrine sind Vorstufen in der Häm-Biosynthese. Häm bildet den Eisen-bindenden Bestandteil des roten Blutfarbstoffs (Hämoglobin); es wird auch für die Bildung von Cytochromen benötigt (Cytochrom-P450-System), die beispielsweise bei Entgiftungsprozessen in der Leber eine entscheidende Rolle spielen.

Ausgangspunkt der Hämbiosynthese ist die Delta-Aminolävolinsäure (5-ALA, d-ALA), die durch die Wirkung der Delta-Aminolävolinsäure-Synthase entsteht. Die Wirkung dieses Enzyms wird durch seine Stoffwechselprodukte inklusive dem Häm durch negative Rückkopplung gehemmt. Dies kann bei der Behandlung der Porphyrie therapeutisch ausgenutzt werden (Hämarginat-Infusionen, s.u.).

Emzymdefekte bei verschiedenen Porphyrie-Formen

Die verschiedenen Porphyrieformen unterscheiden sich durch den Schritt im Stoffwechsel auf dem Weg von der Delta-Aminolävolinsäure zum Häm, an dem die Synthese gestört ist.

Die Ursache der abdominellen Schmerzen bei der akuten intermittierenden Porphyrie ist möglicherweise eine viscerale Ischämie[2].

Die Ursache neuropathischer Dysfunktionen scheint eine toxische Wirkung der 5-ALA auf den GABA-Rezeptor und eine Häm-Depletion der Nervenzellen zu sein[3].


Auslösende Faktoren

Porphyrie-Attacken mit neurovegetativen Symptomen und Bauchschmerzen sind lebensgefährlich. Sie werden durch eine Reihe von Faktoren ausgelöst:

  • hormonelle Veränderungen (z.B. prämenstruell, Schwangerschaft, Antikonzeptiva)
  • Arzneimittel: sie sind die wichtigsten auslösenden Faktoren.

Delta-Aminolävolinsäure (5-ALA) wird bei vielen Formen der Porphyrie akkumuliert und gilt daher als wichtiger Indikator für die Erkrankung. Ihre Konzentration im Blut sowie ihre Ausscheidung mit dem Urin ist erhöht bei

  • der akuten intermittierenden Porphyrie (AIP),
  • der hereditären Tyrosinämie und
  • der Bleivergiftung.

5-ALA bewirkt multiple Zellschädigungen durch oxidativen Stress mit Schädigung von Eiweißkörpern, Zellstrukturen und DNA. Sie kann apoptotische Zellschädigungen auslösen und ist karzinogen.

Klassifikation der Porphyrien

Erythropoetische Porphyrieformen

Hepatische Porphyrieformen

Akute hepatische Porphyrien sind AIP, HCP und PV. Sie sind Erkrankungen einer molekularen Fehlregulation der Hämbiosynthese, bei denen sich die Symptomatik im Gegensatz zur chronischen hepatischen Porphyrie nicht durch Anreicherung von Porphyrinen nicht in der Leber erklärt.

Die chronische hepatische Porphyrie wird heute als Porphyria cutanea tarda (PCT) bezeichnet. Sie ist eine Erkrankung die durch Anreicherung von Porphyrinen in der Leber zustande kommt [4].

Sekundäre Porphyrie

Symptomatik der Porphyrien

Differenzialdiagnosen der Porphyrieschmerzen im Abdomen siehe unter Bauchschmerzen.

Leberschaden: Als Komplikation einer Porphyrie kann es zu einer Leberschädigung mit Entwicklung einer Leberzirrhose kommen; dies gilt insbesondere für die erythropoetische Porphyrie und die Porphyria cutanea tarda. In Einzelfällen führte die erythropoetische Porphyrie zur Indikation einer Lebertransplantation [5].

Differenzielle Symptomatik

Folgende Symptome kommen bei den verschiedenen Porphyrieformen vor:

  • photosensitive Hautläsionen bei allen erythropoetischen und hepatischen Formen (außer bei der akuten intermittierenden Porphyrie (AIP) und der Porphobilinogensynthase-Defizienz), besonders bei der Porphyria variegata und der hereditären Koproporphyrie (narbig verheilende bullöse Hautläsionen)
  • abdominale Schmerzattacken (z.T. äußerst heftig) nur bei den hepatischen Porphyrien
  • Hautläsionen unter Lichteinfluss finden sich bei allen Porphyrien außer der AIP.
  • neuropsychiatrische Syndrome nur bei den hepatischen Porphyrien (psychovegetative Unruhe, Sensibilitätsstörungen, motorische Polyneuropathie, Halluzinationen, Paranoia, Krämpfe)
  • roter Urin und rötliche Zähne die unter UV-Licht fluoreszieren (Erythrodontie) finden sich bei der erythropoetischen Porphyrie.



Porphyria cutanea tarda (PCT)

Die Porphyria cutanea tarda ist die weltweit häufigste Porphyrie, jedoch im Gegensatz zu den erblichen Porphyrien ist sie eine erworbene Leberkrankheit, die möglicherweise auf dem Boden einer genetisch bedingten entsprechenden Reaktionsbereitschaft entsteht. Pathogenetisch scheint ein Abfall der Hepcidin-Produktion und damit eine erhöhte Aufnahme von Eisen in den Körper eine Rolle zu spielen. Sie führt über eine Folge von Stoffwechselschritten zu einer Erhöhung der Oxidation von Porphyrinogenen zu Porphyrinen. Die Therapie der Wahl besteht in Aderlässen bis zur Anämiegrenze [6]

Porphyria cutanea tarda. Hautläsionen unterschiedlichen Alters: braune Pigmentierung, frische Blase (Bulla) am Mittelfinger, offene Ulcera (unter Pflasterverband), eitrig belegtes Geschwür zwischen Zeigefinger und Daumen, alte Narben

Auslöser sind vor allem Alkohol, Hepatitis C, Rauchen und Östrogen-Therapie. Auch werden Assoziationen mit verschiedenen Chemikalien, Medikamenten (dazu gehören speziell Analgetika, Sedativa, Anästhetika, Antibiotika, Sexualhormone), Schwermetallen (bes. Blei), halogenierten Kohlenwasserstoffen, der Hämochromatose, der Leukämie, Hämoblastosen, hämolytische Anämien, einer ineffektive Erythropoese, angeborenen Bilirubintransportstörungen (Dubin-Johnson-Syndrom, Rotor-Syndrom) gefunden.

Klinik der PCT

Unspezifische Symptomatik: Die Symptomatik kann sehr vielfältig sein und unterschiedliche Schweregrade erreichen. Sie reicht von unspezifischen Abdominalbeschwerden mit oder ohne Übelkeit, Erbrechen, Koliken, Obstipation und Subileussymptomatik bis hin zu akuten Schmerzkrisen mit kardiovaskulärer Dekompensation und Hyponatriämie, Depression oder einem Guillain-Barré-Syndrom mit Beinlähmung und bei Progredienz Tod durch Atemlähmung.

Assoziation der PCT mit der Hämochromatose

Die Porphyria cutanea tarda ist genetisch häufig mit der His63Asp-Mutation im HFE-Gen assoziiert, so dass bei dieser Porphyrieform häufig zu hohe Eisen- und Ferritinspiegel wie bei der Hämochromatose gefunden werden [7]. Bei der Porphyria cutanea tarda findet man überdurchschnittlich häufig die Hämochromatosegene C282Y und H63D in homo- oder heterozygoter Form. Sie sollen für die Porphyriesymptomatik prädisponieren [8] [9].

Assoziation der PCT mit Hyponatriämie

Es werden mehrere Fälle einer Hyponatriämie bei Porphyrien berichtet, die bei zu raschem Ausgleich zur pontinen Myelinolyse führen können.

Assoziation der PCT mit einer Enzephalopathie

In akuten Porphyrie-Attacken werden oft enzephalopathische und psychiatrischen Veränderungen inklusive Krampfanfällen, schwerer Zunge, Depression und Halluzinationen auffällig. Die MRT-Untersuchung im akuten Anfall zeigt Alterationen wie bei einer akuten Leukencephalopathie, die reversibel sind [10] [11] [12] [13].

Akute intermittierende Porphyrie (AIP)

Die akute intermittierende Porphyrie (AIP) ist die häufigste Porphyrieform. Ihre Symptomatik umfasst vasospastische intestinale Schmerzen mit viszeralen Ischämien und zusätzlich neuropathische Symptome, die wohl besser auf Hämarginat als auf hypertone Glukose reagieren[14]. Patienten mit AIP starben vor Einführung der Hämarginat-Therapie zu annähernd 60% während der ersten beiden Attacken.

Selten kann die akute intermittierende Porphyrie mit hohen Transaminasen (berichtet bis > 1000 U/l) einhergehen (Intern Med 2000; 39: 45-49). Es wird von einem Fall mit pontiner Myelinolyse berichtet[15]. Im MRT kann das Bild einer posterioren Leukenzephalopathie entstehen[16], das offenbar reversibel sein kann[17]. Zu den zentralnervösen Symptomen gehören epileptische Anfälle und Paresen. Eine fatale Auswirkung der Porphyrie-bedingten Neuropathie kann die akute Ateminsuffizienz sein[18].

HCC-Risiko beim AIP

Die AIP geht mit einer erhöhten Inzidenz für Leberkrebs (hepatozelluläres Karzinom, HCC) einher, wofür DNA-Strangbrüche durch Stoffwechselprodukte von 5-ALA verantwortlich sein sollen[19]. Damit müssen Patienten mit einer AIP gut kontrolliert werden.

Das HCC-Risiko ist auch bei der Porphyria cutanea tarda erhöht.

Erythropoetische Protoporphyrie

Die erythropoetische Protoporphyrie ist die häufigste genetisch bedingte Porphyrie mit Entwicklung einer Lichtdermatose, im Gegensatz zu anderen Porphyrieformen typischerweise ohne Bläschenbildung, und mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer cholestatischen Leberkrankheit bis hin zur Leberzirrhose und von Gallensteinen. Cholestyramin wird als aussichtsreiche Therapie in Einzelfällen beschrieben. Ansonsten kommt bei schweren Leberschäden eine Lebertransplantation in Betracht; es wird sequentiell dann auch eine Knochenmarktransplantation empfohlen. Mehr dazu siehe hier.

Diagnostik der Porphyrie

Labor

Der Verdacht auf eine Porphyrie kann im akuten Anfall rasch durch Urinanalyse bestätigt werden. Im 24-Stundenurin (Sammlung in lichtundurchlässigem Behälter) werden Porphobilinogen (PBG), 5-Aminolevulinsäure (5-ALA, bzw. d-ALA) und Gesamtporphyrin bestimmt.

Gesamtporphyrine im Urin sind erhöht bei:

  • hepatischer Porphyrie
  • kongenitaler erythropoetischer Porphyrie
  • akuter Bleiintoxikation
  • sekundärer Koproporphyrie

Eine weitere Differenzierung erfolgt durch spezielle Methoden (z.B. HPLC).

Bei hepatischen Porphyrien außer bei der Porphyria cutanea tarda: Erhöhung der Delta-Aminolävolinsäure (5-ALA) im Urin.

Für die Diagnostik der AIP Bestimmung des erythrozytären PBG-Deaminase-Spiegels.

Für die Diagnostik der HCP Bestimmung des Porphyrins im Urin und Stuhl .

Für die Diagnostik der PV Bestimmung des Plasma-Porphyrin-Spiegels und des Fluoreszenzmusters.

HCC-Diagnostik (bei erhöhtem Risiko, s.o.): Ultraschall-Kontrollen und Bestimmung des Alpha-Fetoproteins.

Bei der Porphyria cutanea tarda ist die Bestimmung der Eisenbeladung des Körpers (Ferritin, Transferrinsättigung und ggf. HFE-Gen, vgl. Hämochromatose) sinnvoll[20].



Therapie

Bei IAP, HCP und VP werden akute Porphyrie-Attacken therapiert mit

  • großen Kohlenhydatmengen (500g/d) z.B. Glukoseinfusion mit 20 g/h: sie unterdrücken wie Hämatin die Aktivität der ALA-Synthase, haben aber nur bei milden Attacken einen ausreichenden Effekt,
  • Hämatin i.v. (engl. hemin); neuere Medikation: Hämarginat (Normosang®): 3 mg/kg Körpergewicht, maximal 250 mg/Tag 1x pro Tag über 4 Tage (siehe unter [21]). Hämarginat ist heute Therapie der Wahl bei schweren Attacken.

Substanzen, die potentiell eine Porphyrie auslösen können (Medikamente! Siehe oben), müssen vermieden werden.

Hohe Dosen von Vitamin E vermindern die Porphyrinausscheidung bei der Porphyria cutanea tarda. Als Ursache wird diskutiert, dass reaktive Sauerstoffspezies, die mit dem Enzym interferieren, von dem antioxidativ wirkenden Vitamin E abgefangen werden, womit die Aktivität der Uroporphyrinogendecaboxylase (UROD) gesteigert wird [22]. Dies wurde bei der Porphyria variegate bestätigt [23].

In einem Fall heftigster abdomineller Schmerzen konnte eine Verbesserung durch Neurolyse des Ganglion coeliacum bewirkt werden [24].

Melatonin ist ein wirksames Antioxidans und vermag wahrscheinlich gegen den oxidativen Stress durch 5-ALA und auch gegen seine karzinogene Wirkung zu schützen[25]. Dies legen auch tierexperimentelle Untersuchungen nahe [26].

Die Porphyria cutanea tarda ist assoziiert mit Eisenüberladung der Leber und profitiert von einer Eisenreduktionstherapie[27].

Erlaubte und nicht erlaubte Medikamente

Liste angeblich sicherer Medikamente

  • AntibiotikaPenicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Tetrazyklin
  • Herz-Kreislaufmittel
    Adrenalin, Atropin, Digitoxin, Metoprolol, Propranolol
  • Psychoaktive Medikamente und Sedativa
    Chloralhydrat, Haloperidol, Litium, Midazolam, Nortryptilin, Oxazepam, Paraldehyd, Promazin
  • Antihypertonika und Diuretika
    Amilorid, Atenolol, Ethakrynsäure, Propranolol, Reserpin, Triamteren
  • Andere
    Aciclovir, Atropin, Cimethidin, Dicumarol, Glukokortikoide, Heparin, Insulin, Neostigmin, Pethidin, Procain, Thyroxin, Chlorpromazin

Liste angeblich unsicherer Medikamente

  • Analgetika und NSAR
    alle NSAR außer ASS, Phenacetin, Phenylbutazon, Tilidin, Pentazocin, Tramadol, verschiedene Antibiotika,
  • Antimykotika
    Chloramphenicol, Doxycyclin, Metronidazol, Sulfonamide, Griseofulvin
  • Herz-Kreislaufmittel
    Amiodaron, Nifedipin, Verapamil
  • Psychoaktive Medikamente und Sedativa
    Barbiturate, Diazepam, Meprobamat
  • Andere
    Ergotaminpräparate, Imipramin, Östrogene, Sulfonylharnstoffe, Theophyllin, Tolbutamid, Metamizol, zunächst allgemein alle neu zugelassenen Medikamente

Behandlung besonderer Symptome

Wenn Patienten mit Porphyrie wegen anderweitiger Symptome behandelt werden sollen, können - unter besonderer Berücksichtigung der Liste angeblich sicherer und unsicherer Medikamente - wahrscheinlich folgende Medikamente bzw. Medikamentengruppen verwendet werden:

  • Ängstlichkeit und Agitation: Phenothiazine (z. B. Chlorpromazin), ggf. Narkotika
  • zerebrale Anfälle: Benzodiazepine, Gabapentin, und Vigabatrin
  • Analgesie bei starken Schmerzen: z. B. Morphin (mögliche Atemdepression beachten).

Verweise

Literatur

  • Dtsch Arztebl 2004; 101: A 1250-1255
  • Bonkovsky HL. Neurovisceral Porphyrias: What a Hematologist Needs to Know. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005;:24-30. ([[1]])
  • Anderson KE et al. Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias. Ann Intern Med. 2005 Mar 15;142(6):439-50.
  1. J Inherit Metab Dis. 2004;27(4):529-36
  2. J Intern Med 2000; 247: 407-409
  3. J Assoc Physicians India 2002; 50: 443-445
  4. Alcohol Alcohol. 2000 Mar-Apr;35(2):109-25
  5. World J Gastroenterol. 2010 September 28; 16(36): 4526–4531
  6. Liver Int. 2012 Jul;32(6):880-93. doi: 10.1111/j.1478-3231.2012.02794.x.
  7. Hepatology. 1998 Jan;27(1):181-4
  8. Virchows Arciv 2001; 439: 1-5
  9. J Gastroenterol Hepatol. 2005; 20: 456-62
  10. neurologische Neuropathology. 2007 Apr;27(2):133-8
  11. Neuroradiology. 2002 Oct;44(10):839-41
  12. Ann Neurol. 2005 Apr;57(4):581-4.
  13. Prim Care Companion CNS Disord. 2011;13(6). pii: PCC.11br01234
  14. J Intern Med 1993; 234: 611-613
  15. Neuroradiology 1999; 41: 835-839
  16. Neuroradiology 2001; 43: 1059-1062
  17. Neuroradiology 2002; 44: 839-841
  18. J Assoc Physicians India 2002; 50: 443-445
  19. Cell Mol Biol 2002; 48: 17-26
  20. J Gastroenterol Hepatol. 2005; 20: 456-62, J Intern Med. 2004; 255: 684-8, J Am Acad Dermatol. 2004; 51: 205-11
  21. Informationen zu Normosang®
  22. Pharmacol Res 2002; 45: 355-359
  23. Br J Nutr. 2010 Jan;103(1):69-76
  24. Endoscopy 2002; 34; 341-342
  25. Cancer Invest 2002; 20: 276-286
  26. Int J Biochem Cell Biol. 2002 May;34(5):544-53
  27. Semin Liver Dis 2005 Nov;25(4):461-72