Prostaglandine

Prostaglandine sind Mediatorstoffe im Körper, die eine Reihe wichtiger Funktionen, insbesondere an Blutplättchen, Mastzellen, Gefäßendothelien, der glatten Muskulatur der Blutgefäße sowie der Uterusmuskulatur auslösen. Sie wurden zuerst im Prostatasekret entdeckt, was zum Namen geführt hat. Auch wenn Prostaglandine hormonähnliche Wirkungen entfalten, so werden sie im Gegensatz zu Hormonen nicht zentral an einem Ort produziert und wirken auch nicht über die Blutbahn an entfernten Organen und Geweben, sondern sie werden an verschiedensten Stellen im Körper produziert und wirken jeweils dort in direkter Umgebung (parakrine Wirkung) oder in der selben Zelle (autokrine Wirkung). Sie werden oft als Gewebshormone bezeichnet.


Über facebook informieren wir Sie über Neues auf unseren Seiten!


Struktur und Synthese

Die Prostaglandine enthalten 20 C-Atome mit einem Ring in der Mitte aus 5 C-Atomen. Sie sind Abkömmlinge der Arachidonsäure, einer Omega-6-Fettsäure, die von der essenziellen Fettsäure Linolsäure abstammt. Ihre Synthese im Körper ist damit mittelbar von der Nahrung abhängig. Das Reservoir, aus dem Prostaglandine gebildet werden, sind die Phoshpolipide, die in den Membranen jeder Zelle vorkommen, aus denen sie durch Wirkung der Phospholipase 2 (PLA2) abgespalten werden. Durch anschließende Wirkung der Cyclooxigenasen 1 und 2 (COX-1 und COX-2) werden aus ihnen Prostaglandine gebildet. Dieser Schritt kann durch Cyclooxigenase-Hemmer (COX-Hemmer: nichtsteroidale antientzündliche Medikamente, NSAID) gehemmt werden.

Verschiedene Prostaglandine und ihre Wirkungen


Das durch die Wirkung der Cyclooxigenase zuerst entstehende Prostaglandin (PG) ist PGG2s, aus dem durch weitere Umwandlung PGH2 entsteht. Dies ist das Ausgangsprodukt für eine Vielzahl biologisch aktiver Substanzen:

  • PGE2, Bildung in Gefäßendothelzellen, in Makrophagen und Monozyten (nicht in Lymphozyten und Mastzellen), in der Magenschleimhaut: Fieber (Wirkung im Hypothalamus), Uteruskontraktionen, Bildung von Magenschleim (Magenschutz), Nierendurchblutung und damit Steigerung der Primärharnbildung, Förderung der Knochenresorption, Tumorförderung,
  • PGD2, Bildung vor allem in Mastzellen und Makrophagen: Wirkung als Mediator bei Entzündungen, Gefäßerweiterung (Vasodilatation), Wirksamkeit gegen Juckreiz [1], Auslösung allergischer Reaktionen, Senkung der Körpertemperatur, Bronchokonstriktion, vermutlich Auslösung der androgenetischen Alopezie (zusammen mit Dihydrotestosteron),
  • PGI2 (Prostacyclin), Bildung in Gefäßendothelien: Gefäßerweiterung (Vasodilatation), Erhöhung der Gefäßpermeabilität (Folge: lokale Ödembildung), Verhinderung der Thrombozytenaktivierung,
  • Thromboxan (TXA2), Bildung vor allem in Thrombozyten, ausschließlich durch Wirkung von COX-1: Wirkungen als Gegenspieler von PGI2: Gefäßkontraktion (Vasokonstriktion), Aktivierung der Thrombozytenaggregation, Bronchokonstriktion
  • PGF2?, Bildung vor allem im Uterus: Uteruskontraktionen (zusammen mit PGE2), Sensibilisierung der Uterusmuskulatur für Oxytocin (Geburtseinleitung), Förderung von Haarwachstum (Behandlung einer Alopezie, Wimpernverlängerung), Bronchokonstriktion.

COX-Hemmer


Die Synthese von Prostaglandinen geschieht im Körper durch Wirkung von 2 verschiedenen Cyclooxigenasen (COX-1 und COX-2). COX-1 findet sich konstitutiv in verschiedenen Organen; sie ist überwiegend an basalen Funktionen des Körpers beteiligt, so z. B. am Schleimhautschutz des Magendarmkanals und an der Funktion der Blutplättchen (Thrombozyten). COX-2 dagegen wird überwiegend nach Bedarf aktiv; sie wird durch verschiedene Stimuli induziert, so auch speziell auch durch Entzündungsmediatoren. Während sowohl COX-1 als auch COX-2 von ASS und NSAR gehemmt werden, sind für die Hemmung von COX-2 spezifische Hemmstoffe entwickelt worden, die keine wesentliche Wirkung auf COX-1 mehr ausüben und damit kaum noch Nebenwirkungen durch ihre Hemmung aufweisen [2].

COX-1-Hemmung

Spezifische COX-1-Hemmer stehen derzeit nicht für die Therapie zur Verfügung. Relativ selektiv wirkt niedrig dosierte Acetylsalicylsäure (ASS, Aspirin).

Thrombozyten: Acetylsalicylsäure (ASS, Aspirin®) bindet irreversibel an COX-1 der Thrombozyten und hemmt dauerhaft seine Wirkung und damit die Plättchen-bedingte Blutgerinnung. Eine Nachsynthese ist in den kernlosen Blutplättchen nicht möglich. Eine Verbesserung der thrombozytären Funktion bezüglich Gerinnbarkeit des Bluts kann nur durch ihre Nachbildung im Knochenmark erfolgen. Nichtsteroidale Antiphlogistika wie Ibuprofen dagegen binden reversibel an COX-1 und hemmen es nur vorübergehend.

Nieren: COX-1 ist auch in den Nieren das hauptsächlich Prostaglandine-bildende Enzym. Seine Hemmung führt zur verminderten Bildung des dort wirksamen PGE2 und damit zur verminderten Nierendurchblutung. Eine Hemmung der COX-1 durch NSAID führt damit zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion.

Magendarmtrakt: Eine COX-1-Hemmung verursacht eine Schädigung der Schleimhaut des gesamten Magendarmkanals, so dass gehäuft Erosionen und Ulcera auftreten, so z. B. eine erosive Gastritis, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre sowie Ulcera und Erosionen im Kolon.

Mehr dazu siehe hier.

COX-2-Hemmung

COX-2 kommt vor allem in Makrophagen und Gefäßendothelien verschiedenster Organe, so auch im Gehirn, sowie in einigen Tumoren vor. Die von ihr produzierten Prostaglandine sind wesentlich für Entzündungsprozesse verantwortlich. Ihre Hemmung durch NSAR wie auch durch spezifische COX-2-Hemmer (z.B. Celecoxib (Celebrex®) und Etoricoxib (Arcoxia ®)) führt zur Unterdrückung von Entzündungen und entzündungsbedingtem Schmerz. Mehr dazu siehe hier.

Wirkung von Kortisonderivaten

Glukokortikoide hemmen die Freisetzung von Arachidonsäure, der Ausgangssubstanz für die Bildung von Prostaglandinen, aus Zellmembranen durch Phospholipase A2 [3]. Sie unterdrücken damit nicht nur die Bildung von Prostaglandinen sondern auch die von Leukotrienen. Unter ihnen sinkt damit die Wirkung aller Prostaglandine. So kann der Magenschutz durch PGE2 vermindert werden oder auch der antipruritische Effekt des PGD2 [4].

Prostaglandine als Medikamente

Analoga von Prostaglandinen werden als Medikamente verwendet. Beispiele sind:

  • Aloprostadil (Prostavasin®), Prostaglandin-E1-Analogon, Erweiterung der peripheren Arterien bei der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK, Stadien III und IV),
  • Misoprostol (Cytotec®), Prostaglandin-E1-Analogon, Vorbeugung und Therapie des Ulkusleidens (Magengeschwür, Zwölffingerdarmgeschwür),
  • Dinoproston (z. B. Minprostin E2 ®), Prostaglandin-E2-Analogon, Förderung der Wehentätigkeit,
  • Sulproston (Nalador®), Prostaglandin-E2-Analogon, Förderung der Wehentätigkeit, Hemmung einer atonischen Uterusblutung durch Tonisierung der Uterusmuskulatur.

Verweise

Literatur

  1. ? Eur. J. Pharmacol., 2004;505:229-235
  2. ? Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2001 Oct;15(5):801-20
  3. ? Inflamm. Res., 2004;53:125-132.
  4. ? J Toxicol Sci. 2012;37(6):1127-34