Das kolorektale Karzinom, der landläufig als Darmkrebs bezeichnet wird, nimmt ab etwa dem 50-sten Lebensjahr stark zu. Ab diesem Alter sollte man sich in eine regelmäßige Überwachung begeben. Menschen mit familiärer Darmkrebsbelastung sollten eine Vorsorgekoloskopie 10 Jahre vor der Erstmanifestation bei dem betroffenen nahen Blutsverwandten durchführen lassen. Es ist wichtig zu vermitteln, dass bei rechtzeitiger Erkennung von Polypen, die als Vorstufen des kolorektalen Karzinoms anzusehen sind, der Krebs durch Polypektomie verhindert werden kann. Aber auch nach Entwicklung des Karzinoms bestehen Heilungschancen!
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Inhaltsverzeichnis |
Definition
Das kolorektale Karzinom ist eine bösartige Neubildung in Rektum oder Kolon; es wird auch als Kolonkarzinom, Dickdarmkrebs oder Darmkrebs bezeichnet.
Inzidenz
Nach dem Bronchialkarzinom ist der Darmkrebs der zweit häufigste bösartige Tumor. In Deutschland erkrankten 2002 nach Angaben des Robert-Koch-Instituts 71.400 Menschen an einem kolorektalen Karzinom (Männer und Frauen mit etwa gleicher Häufigkeit). Etwa jeder 20. Bundesbürger entwickelt in seinem Leben ein Kolonkarzinom. Betroffen sind vor allem höhere Altersgruppen; das Risiko steigt ab dem 50. Lebensjahr deutlich an. Man rechnet mit annähernd 30.000 Todesfällen pro Jahr.[1].
Einteilungen
Einteilung nach Genetik
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Nicht-hereditäres Kolonkarzinom
- Sporadisches Kolonkarzinom, das über eine Adenom-Karzinom-Sequenz entsteht (etwa 60%).
- Kolorektales Karzinom bei chronisch entzündlichen Darmkrankheiten: es scheint nicht über die Adenom-Karzinom-Sequenz zu entstehen, sondern sich direkt aus der ständig entzündlich umbauenden Schleimhaut zu entwickeln. Das Risiko steigt ab dem 8. Jahr jährlich um etwa 1%.
Hereditäre Kolonkarzinome
Etwa 5% der Patienten mit kolorektalem Karzinom haben eine erbliche Disposition. Es gibt 2 Hauptformen:
- FAP (familiäre adenomatöse Polyposis) (etwa 1%)
- HNPCC (hereditäres nicht polypöses kolorektales Karzinom, Lynch Syndrom) (etwa 2-5%)
Fragliche hereditäre Komponente
Es gibt kolorektale Karzinome, bei denen bei einem oder mehreren Blutsverwandten ebenfalls Darmkrebs, der nicht zu den HNPCC-Tumoren gehört, vorliegt, und das dem sporadischen Darmkrebs ähnelt (etwa 35%). Diese Entität wird mit dem sporadischen Darmkrebs oft zusammen betrachtet.
Einteilung nach Lokalisation
Rektumkarzinom
Bösartige Neubildungen im Dickdarm unterhalb von 16 cm ab der Anokutanlinie (mit dem starren Rektoskop gemessen). Für die Planung einer Bestrahlung ist die Grenze der peritonealen Umschlagfalte von Bedeutung, die etwa dort verläuft (oberhalb ist die Tumorlokalisation nicht fixiert genug).
Kolonkarzinom
Bösartige Neubildungen im Dickdarm oberhalb von 16 cm ab der Anokutanlinie (mit dem starren Rektoskop gemessen) [2]
Ätiologie und Pathogenese
Adenom-Karzinom-Sequenz
Karzinome entstehen meist aus adenomatösen Polypen (Typen: tubulär, villös oder tubulovillös). Da sie sich bei etwa 30% älterer Menschen finden, muss angenommen werden, dass weniger als 1% maligne entarten. Die Wahrscheinlichkeit zur Entartung steigt mit der Polypengröße (ca 2% bei > 1,5 cm Durchmesser, bis zu 10% bei bis zu 2,5 cm Durchmesser, über 10% bei > 2,5 cm Durchmesser). Prämaligne und maligne Veränderungen tragen eine Reihe von DNA-Veränderungen (z. B. eine Mutation im K-ras proto-Onkogen oder ein Allel-Verlust beim Tumor-Suppressor-Gen auf dem langen Arm des Chromosoms 5, 5q21, oder auf Chromosom 18q). Damit scheinen eine Onkogen-Aktivierung und ein Allelverlust von Genen, die die Tumorentstehung unterdrücken, an der Entstehung der Adenom-Karzinom-Sequenz beteiligt zu sein. Es wird angenommen, dass Adenome meist bis zu 5 Jahren benötigen, bis sie klinisch auffällig werden.
Risikofaktoren
Als Risikofaktoren für die Entstehung kolorektaler Karzinome werden angesehen:
- ein niedriger Anteil von pflanzlichen Fasern, ballaststoffarme Kost,
- ein hoher Anteil tierischer Fette in der Nahrung. Möglicherweise führt eine vermehrte Zufuhr tierischer Fette zu einer relativen Steigerung des Anaerobieranteils der Kolonflora, die für eine metabolische Umwandlung von Gallensäuren in Karzinogene verantwortlich sein sollen.
- mangelnde körperliche Bewegung
Viele Risikofaktoren folgen aus dem Lebensstil [3] und sind änderbar!
Überexpression von COX2
Prostaglandine vermögen wahrscheinlich über autokrine und parakrine Wege, die Zellproliferation und die Angiogenese zu stimulieren und so prokarzinogen zu wirken [4]. Die Cyclooxygenasen, die die Prostaglandinsynthese aus Arachidonsäure enzymatisch vermitteln, werden in der entarteten Kolonschleimhaut vermehrt exprimiert. Die fortschreitende Entartung hin zum Karzinom kann offenbar durch COX-2-Hemmer gehemmt werden [5] [6].
Prädispositionen
Folgende Erkrankungen und Vorbedingungen prädisponieren zur Entstehung eines kolorektalen Karzinoms :
- Polyposis coli (seltene familiär auftretende Neigung zu multiplen Kolonpolypen, Untertypen Gardner Syndrom, Turcot Syndrom)
- Lynch Syndrom (hereditary nonpolyposis colon cancer, HNPCC, autosomal dominante Vererbung, frühe Karzinomentstehung, meist mehrere Verwandte betroffen)
- Colitis ulcerosa (zunehmende karzinomatöse Entartung bei multiplen Rezidiven und langem Verlauf, das Risiko steigt deutlich nach 8-10 Jahren)
- Streptokokkus-bovis-Septikämie oder -Endokarditis in der Vorgeschichte (Zusammenhang mit dem kolorektalen Karzinom unklar)
- Zustand nach Ureterosigmoideostomie (Anstieg des Krebsrisikos nach 10 Jahren)
Diagnostik
Nur etwa 1/3 der Kolonkarzinome sind bei ihrer Entdeckung heilbar; eine Früherkennung bleibt vorrangig anzustreben, besser sogar noch eine Vermeidung durch Erkennung von Polypen, die als Vorstufen gelten. Ein kolorektales Karzinom wird meist entdeckt bei der Diagnostik von
- sichtbarem Blutabgang mit dem Stuhl,
- Stuhlunregelmäßigkeiten (s. u.) über einen längeren Zeitraum,
- positivem FOBT: zufällig positiven Befunden bei Screening-Bluttests im Stuhl (Guajak-Probe, immunologischer Test) oder eines Tests auf dimere Pyruvatkinase M2 (M2-PK)
- unerklärter Gewichtsabnahme,
- unklarer Anämie.
Laboruntersuchungen
Die Laborwerte können normal sein. Beim in die Leber metastasierten Tumor finden sich in fortgeschrittenem Stadium erhöhte Leberwerte.
Tumormarker
- Als Tumormarker für das kolorektale Karzinom können CA 19-9 und CEA verwendet werden. Sie dienen zur Verlaufskontrolle, nicht zur Tumorsuche.
- Eine PCR zur Bestimmung der Hypermethylierung von SEPT9 aus einer Blutprobe detektierte in einer Studie 120 von 252 kolorektalen Karzinomen (48%) und war in 7 von 102 Kontrollen falsch positiv (7%). Positive Befunde bei anderen Karzinomen waren mit 11/96 gering [7]. In einer anderen Studie wurde eine Sensitivität von 72% und eine Spezifität von 93% gefunden [8]. Die SEP9-Analyse im Blut scheint sich daher zur Screening-Untersuchung auf Darmkrebs zu eignen.
Koloskopie
Die entscheidende diagnostische Maßnahme ist die Koloskopie mit Gewinnung von Gewebeproben für mikroskopische Untersuchungen (siehe auch Vorsorgekoloskopie).
Bei Erstfeststellung bestehen bereits in 20-40% Metastasen: diese Rate kann durch eine Vorsorgekoloskopie deutlich gesenkt werden! Bei ihr können nicht nur Tumoren so frühzeitig entdeckt werden, dass eine chirurgische Heilung möglich ist, sonder vor allem auch schon Polypen, die als Vorstadien anzusehen sind und prophylaktisch entfernt werden sollten.
Weniger als 5% der adenomatösen Polypen bewirken einen positiven Hämoccult-Test. Die Sicherung erfolgt durch Endoskopie und Histologie. Ab dem 50. Lebensjahr wird eine Vorsorgekoloskopie empfohlen [9][10].
Vorsorgekoloskopie: In Deutschland zahlen die Kassen eine Vorsorgekoloskopie ab dem 55. Lebensjahr mit einer Wiederholung alle 10 Jahre; die Fachgesellschaften raten (bei nicht erhöhtem Risiko) bereits ab 50 J zur Vorsorgekoloskopie. Patienten mit besonderer familiärer Krebsbelastung müssen früher und häufiger kontrolliert werden (siehe bei HNPCC und FAP).
Bei Nachweis eines kolorektalen Karzinoms folgt ein Staging, das eine Abdominalsonographie, ein CT des Abdomens, eine Röntgenuntersuchung des Thorax und ggf. eine gynäkologische und urologische Untersuchung beinhaltet.
Entsprechend einer Kosten-Effektivitätsanalyse in den USA ist die hohe Koloskopie alle 10 Jahre bezüglich gewonnener Lebensjahre durch Krebserkennung effektiver als die Untersuchung des Stuhls auf okkultes Blut jedes Jahr oder eine Sigmoideoskopie alle 5 oder 10 Jahre [11].
Nachweis von okkultem Blut im Stuhl
Die Untersuchung auf okkultes Blut im Stuhl: ist i.d.R. alle 2 Jahre abrechnungsfähig. Da sich die Bestimmungen ändern können, sollte man im Zweifelsfall bei der Krankenkasse nachfragen. Mit der Kombination eines Tests auf verborgenes Blut im Stuhl und einer Sigmoideoskopie kann eine fortgeschrittene Neoplasie (definiert als ein Läsion größer als 1 cm, eine tubulöse oder villöse Struktur histologisch oder eine hochgradige Dysplasie bzw. karzinomatöse Entartung) in etwa 1/4 der Fälle übersehen werden [12]. Es sollte daher immer eine vollständige Koloskopie erfolgen.
Nachsorgeuntersuchungen
Nach Therapie eines kolorektalen Karzinoms werden regelmäßige Koloskopien, die Abdomensonographie, das Abdomen-CT und Kontrollen eines Tumormarkers (des carcinoembryonalen Antigens (CEA) oder / und CA 19-9) durchgeführt. Die Positronenemissionstomographie (PET) ist recht sensitiv bezüglich der glukosemetabolisierenden Aktivität des Tumors oder seiner Metastasen und kann zur Metastasensuche und ebenfalls zur Verlaufskontrolle eingesetzt werden [13].
Symptomatik
In den Frühstadien findet sich meist keine wesentliche Symptomatik. Erstes Zeichen kann eine Blutspur im oder auf dem Stuhl sein (Differentialdiagnosen siehe unter Gastrointestinale Blutung). Später kann es zu ungewöhnlicher Obstipation, Wechsel von Durchfall und Verstopfung, bleistiftdünnem Stuhl oder krampfartigen Bauchbeschwerden im Kolonrahmen kommen.
Stadieneinteilung
Die Klassifikation nach Dukes wurde durch die TNM-Klassifikation abgelöst, wird jedoch immer noch vielfach verwendet.
Die UICC-Stadien (Union Internationale Contre le Cancer) richten sich nach der TNM-Klassifikation: (I: T1-2, N0, M0; IIA: T3, N0, M0; IIB: T4, N0, M0; IIIA: T1-2, N1, M0; IIIB: T3-4, N1, M0; IIIC: T3-4, N2, M0; IV: Tx, Nx, M1). Ein Stadium 0 ist ein Carcinoma in situ (nur im Epithel gelegen, ohne Überschreitung der Basalmembran, ohne Lymphangioinvasion / Angioinvasion, durch Polypektomie bzw. Mukosektomie komplett entfernbar)
| Dukes | TNM | Befall | 5-Jahresüberleben |
| A | T1N0M0 | Krebs geht nicht über die Mukosa und Submukosa hinaus | > 90% |
| B1 | T2N0M0 | Krebszellen infiltrieren auch die Muscularis | ca 85% |
| B2 | T3N0M0 | Krebszellen erreichen und infiltrieren die Serosa | 70-80% |
| C | TxN1M0 | Regionale Lymphknoten befallen | 35-65% |
| D | TxNxM1 | Organmetastasen (meist Leber) | ca 5% |
Dukes A
= Stadium I: T1-2 (ohne bzw. mit Befall der Muscularis), N0, M0
kein Lymphknotenbefall, keine Organmetastasen.
Operation führt zu vollständiger Heilung in etwa 95% (5-Jahresüberlebensrate). Keine weitere Tumortherapie. Kontrollen.
Dukes B
= Stadium II: T 3-4 (alle Wandschichten befallen), N0, M0
Alle Darmwandschichten befallen, Lymphknotenbefall nicht nachweisbar, keine Organmetastasen.
Therapie für Rektum- und Kolonkarzinom in diesem Stadium unterschiedlich :
- Beim Rektumkarzinom: Operation + adjuvante Radiochemotherapie mit 5-Jahresüberlebensrate von 85%, Beginn 4-6 Wochen nach der Op.. Bei großem Tumor ggf. neoadjuvante Radiochemotherapie (bereits vor der Op.).
- Beim Kolonkarzinom: keine routinemäßige adjuvante Chemotherapie, sie ist aber möglich und sollte im Einzelfall zwischen Arzt und Patient besprochen werden.
Dukes C
= Stadium III: T1-4, N1-2, M0
5-Jahresüberlebensrate 53%
Therapieziel radikale R0-Resektion :
- Rektumkarzinom: Op und zusätzlich neoadjuvante Radiochemotherapie sinnvoll, um den Tumor zu verkleinern, damit der Schließmuskel erhalten werden und ein Anus präter vermieden werden kann.
- Kolonkarzinom: Op und zusätzlich Chemotherapie. Rezidivrate >50%, daher regelmäßige Nachkontrollen erforderlich.
Dukes D
= Stadium IV: T1-4, N0-2, M1
5-Jahresüberlebensrate 8%
Organmetastasen: 75% Leber, 15% Lunge.
Therapieziel: Verbesserung der Lebensqualität und Lebensverlängerung.
- Tumorresektion, Metastasenchirurgie (Lymphknoten, Leber, Lungen).
- Chemotherapie, ggf. Radiochemotherapie (Rektum), ggf. lokale Chemotherapie, Chemoembolisation, Lasertherapie, Radiofrequenzablation.
Therapie
- Chirurgische Resektion und Lymphknotenausräumung, Operation solitärer Leber- und Lungenmetastasen.
- Lokale Therapie von Metastasen (besonders in der Leber: z. B: Chemoembolisation, Radiofrequenzablation, SIRT)
- Minimal invasive Therapie, endoskopische Therapie von Frühkarzinomen [14]
- Chemotherapie in der Regel als Kombinationstherapie verschiedener Medikamente, bei denen 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure häufig beteiligt sind.
Begriffe:
Adjuvante Chemotherapie: 'helfende' Chemotherapie = zusätzlich zur Operation, z. B. beim Kolon-Ca ab Stadium III oder beim Rektum-Ca ab Stadium II.
Neoadjuvante Chemotherapie: bereits vor der Op einsetzende Radio-/Chemotherapie
Medikamente für die Chemotherapie:
In der Chemotherapie des Kolonkarzinoms haben sich neue Perspektiven ergeben.
Ein wichtiges Standardregime besteht aus der Kombination von Folinsäure, Fluorouracil und Oxaliplatin (abgekürzt: FOLFOX); ein anderes besteht aus Folinsäure, Fluorouracil und Irinotecan (abgekürzt: FOLFIRI). Zudem haben Angiogenesehemmer wie Bevacicumab einen festen Platz im Behandlungsregime bekommen.
Die Erstlinientherapie des kolorektalen Karzinoms besteht aus einer Kombination von z.B. Oxaliplatin oder Irinotecan mit 5-FU/Folinsäure. Beide Kombinationen sind etwa gleich wirksam. Welche genommen werden sollte, richtet sich u. a. nach den Nebenwirkungen.
Bei Irinotecan + 5-FU/FS kommt es häufiger zu Alopezie, Mukositis, Übelkeit, Erbrechen.
Bei Oxaliplatin + 5-FU/FS kommt es häufiger zu Neutropenie und sensorischer Neuropathie.
Mehr zur medikamentösen Therapie des Kolonkarzinoms siehe hier.
Nachsorge
Die Nachsorge wir entsprechend der Interdisziplinäre Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft und ihrer Arbeitsgemeinschaften, der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie und der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (Update 2004)durchgeführt.
- Anamnese, klinische Untersuchung, CEA, Sonographie inkl. Sonographie der Leber zur Metastasensuche: alle 6 Monate
- Röntgen Thorax: Jahr 1,2,3,5
- Koloskopie: nach 3 Monaten, nach 2 und 5 Jahren (wird vielfach jährlich durchgeführt), nach 5 Jahren alle 3 Jahre (nach individuell eingeschätztem Risiko auch häufiger)
- CT-Abdomen befundorientiert (bei unklarem Sonographiebefund, bei CEA-Anstieg, wird vielfach jährlich oder alle 2 Jahre durchgeführt)
Vorbeugung
Gesunde Lebensweise (Rauchen vermeiden), gesunde Ernährung (ballaststoffreich, s.o.), Patienten mit Colitis ulcerosa können ihr Risiko durch UDCA senken [15]. Eine Osteoporoseprophylaxe mit Vitamin D und Kalzium vermag offenbar auch das Polypenrisiko zu senken (s.o.). Die Einnahme von ASS und NSAID scheint ebenfalls mit einem verminderten Risiko von Polypen und Karzinomen einher zugehen [16].
Ernährung und Gewichtsabnahme
Eine Umstellung der Lebensgewohnheiten hat für die Vorbeugung des kolorektalen Karzinoms eine besondere Bedeutung.
Es muss besonders auf Folgendes geachtet werden:
- ballaststoffreiche Kost,
- eine Reduktion von rotem Fleisch (speziell von nicht durcherhitztem Rindfleisch, s.u.) zugunsten von weißem Fleisch (Geflügel, Fisch)
- eine Umstellung von Lebensgewohnheiten
- weniger Alkoholgenuss,
- kein Nikotin,
- mehr körperliche Bewegung.
Zur Gewichtsabnahme wird die Kombination aus Kalorienrestriktion und moderater körperlicher Bewegung für 30 - 45 Minuten an 3 - 5 Tagen in der Woche empfohlen [17]. Zur Vermeidung einer neuerlichen Gewichtszunahme von früher Übergewichtigen oder Adipösen wird sogar eine 60 - 90 minütige mäßige körperliche Aktivität empfohlen [18]. Mehr dazu siehe hier.
Vorsorgekoloskopie
Vorsorgeuntersuchungen (von den Kassen ab dem vollendeten 55 Lebensjahr propagiert), besonders bei familiärer Darmkrebs-Belastung oder anderen Prädispositionen wie Colitis ulcerosa oder Polyposis. Derzeit wird die Vorsorgekoloskopie noch viel zu wenig genutzt (ca. nur 1,5% der Zielgruppe). In einer Zusammenstellung von 245000 Untersuchungen wurden in etwa 26% der Untersuchten eine kolorektale Läsion gefunden; bei 1,3% waren Karzinome festgestellt worden! Die Komplikationshäufigkeit der Koloskopie lag weit unter 1% (0,22% Blutungen, 0,03% Darmperforationen, 0,06% kardiorespiratorische Komplikationen [19]. Siehe auch unter Koloskopie.
Vorsorgekoloskopien sollten durchgeführt werden
- ab dem vollendeten 55. Lebensjahr, wenn keine genetische bzw. familiäre Belastung vorliegt,
- drei und 5 Jahre nach Entfernung eines gutartigen Darmpolypen,
- nach unauffälliger Koloskopie nach 10 Jahren erneut,
- bei Symptomen, die bei einem Prozess im Rektum oder Kolon auftreten können (z. B. bleistiftdünne Stühle, Blutabgang, Krämpfe im unteren Bauchraum, unerklärliche Gewichtsabnahme, wechselnde Stuhlbeschaffenheiten),
- bei HNPCC und FAP früher und häufiger, siehe dort.
Siehe auch unter Koloskopie.
Neue Hypothese: Darmkrebs durch Viren?
Das Darmkrebsrisiko ist bei Menschen, die viel rotes Fleisch essen, erhöht [20] [21], wofür Karzinogene, die während der Erhitzung entstehen, verantwortlich gemacht wurden [22]. Die Beobachtung, dass es vor allem der Verzehr von nicht durchgebratenem Rindfleisch ist, welcher das Risiko für Darmkrebs erhöht, führt zur neuen Hypothese, dass nicht Kanzerogene allein, sondern möglicherweise mit Rindfleisch assoziierte Viren an der Entstehung von Darmkrebs beteiligt sind. Dafür spricht eine geographische Assoziation von Verzehr nicht durchgebratenen Rindfleischs mit der Inzidenz von Darmkrebs. [23].
Empfehlung: nur durcherhitztes Rindfleisch
Auf jeden Fall wäre bis zur Klärung der Hypothese zu empfehlen, Rindfleisch nur in durcherhitztem Zustand zu sich zu nehmen.
Verweise
- Hämocculttest, FOBT
- HNPCC (Lynch-Syndrom)
- Rektumkarzinom
- Analkarzinom
- Koloskopie
- Differentialdiagnosen der gastrointestinalen Blutung
- Ernährung bei Darmkrebs
Literatur
- ↑ Broschüre "Krebs in Deutschland", Herausgeber: Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. und Robert Koch Institut, 5. Auflage 2006
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- ↑ Internist 2003; 44: 302-310
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- ↑ Int J Cancer. 2012 Jun 1;130(11):2475-83. doi: 10.1002/ijc.27413. Epub 2012 Jan 31
