Berberin

Berberin ist ein gelbes pflanzliches Isochinolinalkaloid, das aus verschiedenen Pflanzen, wie den Berberitzen (Berberis) oder Mahonien (Mahonia), gewonnen werden kann (vorzugsweise aus Wurzelrinde und Stammrinde) und medizinische Heilwirkung entfaltet. Es wurde seit alters her als Färbemittel verwendet und gehört zudem zu den traditionellen Heilmitteln Europas (z. B. der Hildegard von Bingen) und Asiens, inklusive der Ayurvedischen und Chinesischen Medizin.

Berberin wirkt laut der bisher vorliegenden Erfahrungen und in Tierexperimenten nachweislich günstig bei Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus), erhöhten Cholesterinwerten im Blut (Hypercholesterinämie), Entzündungen, Arteriosklerose, Alzheimer-Demenz und verschiedenen Krebsarten [1]. Vielfach wurde festgestellt, dass es dabei Phosphorylierungsprozesse unterdrückt, die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) erhöht und eine Apoptose (programmierter Zelltod) induziert. Größere Studien zu den einzelnen Wirkungen von Berberin an Menschen fehlen bisher.

Es werden Derivate von Berberin entwickelt, die eine, je nach Zielsetzung, weitaus günstigere Wirkung erzielen sollen, als Berberin selbst. Die Forschung und Entwicklung dazu ist erst in den letzten wenigen Jahren in Gang gekommen.


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Wirkung bei Diabetes mellitus


Berberin übt verschiedene günstige Wirkungen auf den Zuckerstoffwechsel bei Diabetes mellitus Typ 2 aus. Es verbessert laut experimenteller Befunde die Insulinresistenz, fördert die Insulinsekretion, hemmt die Glukoneogenese in der Leber und stimuliert die Glykolyse in peripheren Körperzellen 1)Int J Endocrinol. 2015;2015:905749. doi: 10.1155/2015/905749.. Auch senkt es die bei der Zuckerkrankheit häufig erhöhten Fettwerte. Es senkt damit das diabetische Komplikationsririko. Seine antioxidativen und entzündungshemmenden Eigenschaften wirken sich günstig auf die diabetische Nephropathie, Neuropathie und Kardiomyopathie aus [2][3]. Untersuchungen an Versuchstieren weisen darauf hin, dass ein wesentlicher Mechanismus dabei die Verbesserung (Abnahme) der Insulinresistenz des abdominellen Fettgewebes und eine Erhöhung der Glukosetransporter im Skelettmuskel ist [4][5].

Wirkung bei Hypercholesterinämie


Berberin senkt erhöhte Cholesterinwerte des Bluts durch Beeinflussung der Lebensdauer der LDL-Rezeptoren in der Leber. Es unterdrückt die Bildung (Expression) von TCSK9, einem im Blut zirkulierenden Enzym, das den Abbau des LDL-Rezeptors beschleunigt [6]. Im Tierexperiment wurde nachgewiesen, dass Berberin die Nachbildung des LDL-Rezeptors in der Leber senkt [7], was wohl als Reaktion auf die verlängerte Lebensdauer gewertet werden kann. Die verlängerte Wirksamkeit des Rezeptors führt zu einer Senkung des LDL-Cholesterins im Blut.

Wirkung bei Nahrungsmittelallergie

Die Nahrungsmittelallergie ist durch erhöhte Immunglobulin-E-Werte (IgE) gegen einzelne Nahrungsmittel im Blut gekennzeichnet (siehe hier). Berberin senkt die Expression von IgE in kultivierten menschlicher B-Zell-Linien von Lymphozyten bei Nahrungsmittelallergie [8]. Am Beispiel der Erdnussallergie wurde gezeigt, dass es die IgE-bedingte Aktivierung und Degranulation von Mastzellen verringert und so vor einem anaphylaktischen Schock schützen könnte [9].

Wirkung bei Arteriosklerose

Die Entwicklung einer Arteriosklerose beruht wesentlich auf der entzündlichen Wirkung von oxidiertem LDL (ox-LDL) in der Arterienwand. Berberin bewirkt eine Verminderung der ox-LDL-bedingten Entzündung durch Induktion einer Autophagie. Es wird als potentielles Mittel gegen die Bildung arteriosklerotischer Plaques angesehen [10]. Es stabilisiert  offenbar auch bereits bestehende Plaques 2)J Diabetes Investig. 2016 Nov;7(6):824-832. doi: 10.1111/jdi.12516..

Wirkung bei alkoholischer Fettleberhepatitis

Die alkoholische Fettleberhepatitis (ASH) ist eine Leberkrankheit, die durch oxidativen Stress und Fettakkumulation in Leberzellen zustande kommt. Ein Berberin-Stoffwechselprodukt (Demethylenbereberin) wirkt stark antioxidativ und vermag HepG2-Zellen und Leberzellen von Mäusen, die Alkohol ausgesetzt wurden, vor der Alkoholtoxizität zu schützen. Es wird als eine neue Therapiemöglichkeit für ASH propagiert [11].

Wirkung bei Entzündungen

Experimentelle Befunde zeigen, dass Berberin die Expression von Entzündungsmediatoren in Immunzellen reduziert. Dies wurde an CD4+IL‑17+ -Zellen von Behcet-Kranken verifiziert (Der Morbus Behcet ist eine entzündliche Erkrankung, die viele Organe einbeziehen kann) 3)Mol Med Rep. 2017 Jan;15(1):97-102. doi: 10.3892/mmr.2016.5980. Auch in verschiedenen Autoimmunkrankheiten zeigt die Substanz antientzündliche und immunsuppressive Wirkungen, die über die Beeinflussung der TH17-Immunzellen (spezielle Lymphozyten, gehören zu den CD4-+ T-Helferzellen) erfolgt 4)Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013 Apr 5;54(4):2516-22. doi: 10.1167/iovs.12-11217..

Wirkung auf neurodegenerative Krankheiten

Berberin wird aufgrund von Tierversuchen als potenzielle Therapieoption zur Behandlung der Alzheimer-Demenz angesehen [12]. Es schützt Nervenzellen vor oxidativem Stress und Ischämie und hemmt die Bildung von Abeta (Amyloid-beta-Peptid) aus dem Amyloid-Precursorprotein (APP), wie an Neurogliomzellen nachgewiesen wurde [13]. Im Alzheimer-Tiermodell verbesserte Berberin das Orientierungsvermögen und erhöhte die Bildung von IL-1beta und iNOS 5)BMC Neurosci. 2006; 7: 78. doi: 10.1186/1471-2202-7-78 6)Neuropsychiatr Dis Treat. 2016 Oct 3;12:2509-2520. eCollection 2016.. Die bisherigen wissenschaftlichen Veröffentlichungen zeigen weitere schützende Effekte auf das Gehirn bei Krankheiten, wie bei der zerebralen Ischämie (Sauerstoffunterversorgung), der Depression, Angstkrankheiten oder der Schizophrenie 7)Phytother Res. 2010 Mar;24(3):317-24. doi: 10.1002/ptr.2968..

Antimikrobielle Wirkung

Berberin wirkt auf viele Keime antimikrobiell, selbst auf MRSA (Methicillin-resistente Staphylococcus aureus, siehe hier). Es senkte die MRSA-Adhäsion und intrazelluläre Invasion (z. B. in menschliche Gingiva-Fibroblasten) deutlich und vermag die Effektivität von Beta-Laktam-Antibiotika wiederherzustellen [15][16]. Derivate von Berberin (9-phenoxyalkyl-Derivative) zeigen eine wesentlich erhöhte antimikrobielle Wirkung gegen klinisch wichtige Bakterienstämme, so gegen Vancomycin-resistente E. faecium und Methicillin-resistente S. aureus [17].

Wirkung gegen Pilzinfektionen

Berberin hat zwar keine intrinsische antimykotische Wirkung auf Candida albicans bei niedrigen Dosen, bewirkt jedoch eine deutliche Steigerung der antimykotischen Wirkung von Fluconazol [18]. Fluconazol bewirkt eine Erhöhung der intrazellulären Berberin-Konzentration. [19]. Durch die Behandlung mit Bereberin entstehen reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und dysfunktionelle Mitochondrien, und es werden Gene gegen oxidativen Stress hoch reguliert [20].

Wirkung bei Krebs

Die antineoplastische Wirkung von Berberin wurde mehrfach nachgewiesen. Sie beruht offenbar wesentlich auf einer vermehrten Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). Es kommt zu einem Wachstumsarrest und einer Hemmung der Metastasierungsfähigkeit von Tumoren sowie einer Hemmung der Neubildung von Tumorgefäßen (Angiogenese).

  • Prostatakarzinom: Die Metastasierung des Prostatakarzinoms wird durch Berberin unterdrückt. Dies geschieht durch Unterdrückung eines genetischen Programms, das ein Eindringen der Krebszellen aus dem epithelialen Zellverband ins Mesenchym und in Blutgefäße („epithelial-to-mesenchymal transition“) bewirkt. Es wird angeregt, Berberin zu einem Medikament weiterzuentwickeln [21].
  • Lungenkrebs: In-vitro- und in-vivo-Untersuchungen an A549-Zellen zeigen, dass Berberin die epithelial-to-mesenchymal transition, die zu einer aggressiven Metastasierung beiträgt (s.o.), unterdrückt [22].
  • Cervixkarzinom: In einer Arbeit wird nachgewiesen, dass Berberin die Gewebsinvasion von Tumorzellen sowie die Bildung von Blutgefäßen im Tumorbereich (Angiogenese) in vitro und in vivo hemmt [23].
  • Mammakarzinom: Die Progression von lokalem zu invasivem Brustkrebs (Mammakarzinom) wird durch chemische Derivate von Berberin gehemmt. Wirksam dabei ist eine Induktion von Apoptose und eine erhöhte Expression einiger Zellzyklus-regulierender Moleküle, die eine beschleunigte Alterung bewirken [24].
  • Pankreaskarzinom: In Zelllinien des Pankreaskarzinoms konnte eine antineoplastische Wirkung festgestellt werden [25]. Berberin hemmt die Ausbreitung des Tumors durch Induktion eines Zellzyklusarrests (G1-Phase-Arrest) und einer Apoptose. Der apoptotische Effekt in PANC-1-Zellen ist ausgeprägter als der von Gemcitabin. Berebrin vermag vermutlich die Antikrebstherapie des Pankreaskarzinoms zu ergänzen. Die Antitumorwirkung von Berberin erfolgt durch eine Erhöhung der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS-Generation) [26].
  • Kolonkarzinom: Menschliche Zelllinien von Darmkrebs (Kolonkarzinom) wurden in einer Arbeit mit chemischen Dervaten von Bereberin behandelt. Die Derivate waren bezüglich ihrer antineoplastischen Wirkung effektiver als die Ausgangssubstanz. Sie induzierten einen Zellzyklusarrest und eine Apoptose. Es wird daher angenommen, dass Berberindervate wirkungsvolle Antikrebsmedikamente werden können [27].
  • Leukämie: An einer p53-null-Leukemie Zelllinie (EU-4) wurde festgestellt, dass Berberin die Empfindlichkeit von Leukämiezellen gegenüber Doxorubicin erhöht und die Apoptose der Tumorzellen anregt. Berberin wird als neuer Kandidat zur Erhöhung einer Tumorzellapoptose angesehen [28].

Entwicklung von Medikamenten

Auf der Basis von Berberin werden Medikamente entwickelt, die die Wirkmechanismen der Substanz ausnutzen 8)Mini Rev Med Chem. 2017 Mar 21. doi: 10.2174/1389557517666170321103139. So ist eine neue Klasse von Medikamenten entwickelt worden, deren Wirkung gegen Krebs bereits  an Leberkrebszellen (HCC, hepatozelluläres Karzinom) nachgewiesen werden konnte 9)Eur J Med Chem. 2017 May 26;132:173-183. doi: 10.1016/j.ejmech.2017.03.027.


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Verweise

Literatur

  1. ? Expert Opin Investig Drugs. 2010 Oct;19(10):1297-307
  2. ? Int J Endocrinol. 2015;2015:905749. doi: 10.1155/2015/905749
  3. ? Expert Opin Biol Ther. 2012 Aug;12(8):1113-24
  4. ? Biol Pharm Bull. 2011;34(5):644-54
  5. ? Biomed Res Int. 2015;2015:313808. doi: 10.1155/2015/313808
  6. ? J Biol Chem. 2015 Feb 13;290(7):4047-58
  7. ? Biomed Res Int. 2015;2015:313808. doi: 10.1155/2015/313808.
  8. ? Ann Allergy Asthma Immunol. 2014 Nov;113(5):556-564
  9. ? J Allergy Clin Immunol. 2010 Dec;126(6):1208-17
  10. ? J Transl Med. 2015 Mar 15;13(1):92. doi: 10.1186/s12967-015-0450-z
  11. ? J Pharmacol Exp Ther. 2015 Jan;352(1):139-47
  12. ? ScientificWorldJournal. 2013 Apr 28;2013:612684. doi: 10.1155/2013/612684.
  13. ? Biochem Biophys Res Commun. 2007 Jan 12;352(2):498-502
  14. ? BMC Neurosci. 2006; 7: 78. doi: 10.1186/1471-2202-7-78
  15. ? J Med Food. 2005 Winter;8(4):454-61
  16. ? Phytomedicine. 2015 Feb 15;22(2):245-55
  17. ? PLoS One. 2014 May 13;9(5):e97514. doi: 10.1371/journal.pone.0097514. eCollection 2014
  18. ? Antonie Van Leeuwenhoek. 2010 Feb;97(2):201-5
  19. ? Antimicrob Agents Chemother. 2013 Dec;57(12):6016-27
  20. ? PLoS One. 2014 Aug 8;9(8):e104554. doi: 10.1371/journal.pone.0104554
  21. ? Int J Med Sci. 2015 Jan 1;12(1):63-71
  22. ? J Transl Med. 2014 Jan 24;12:22. doi: 10.1186/1479-5876-12-22.
  23. ? Mol Pharmacol. 2014 Dec;86(6):609-23
  24. ? Biofactors. 2013 Nov-Dec;39(6):672-9
  25. ? Mol Cell Biochem. 2014 Sep;394(1-2):209-15
  26. ? Braz J Med Biol Res. 2015 Feb;48(2):111-9. doi: 10.1590/1414-431X20144293
  27. ? Biomed Res Int. 2014;2014:924585. doi: 10.1155/2014/924585.
  28. ? Cell Physiol Biochem. 2013;32(5):1213-24

Literatur   [ + ]

1. Int J Endocrinol. 2015;2015:905749. doi: 10.1155/2015/905749.
2. J Diabetes Investig. 2016 Nov;7(6):824-832. doi: 10.1111/jdi.12516.
3. Mol Med Rep. 2017 Jan;15(1):97-102. doi: 10.3892/mmr.2016.5980
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9. Eur J Med Chem. 2017 May 26;132:173-183. doi: 10.1016/j.ejmech.2017.03.027