Blutgerinnung

Die Blutgerinnung ist ein komplexer Prozess zur Stillung einer Blutung (Hämostase) durch Abdichtung verletzter Blutgefäße.

Grundzüge der Gerinnung


Die Blutgerinnung beruht auf der Aktivierung eines fein abgestimmten Gerinnungssystems. Prokoagulatorische und antikoagulatorische Faktoren arbeiten so zusammen, dass das Blut im Blutgefäßsystem flüssig bleibt, aber bei Bedarf zur Gefäßabdichtung koagulieren kann. Gerät die Kontrolle des Gerinnungssystems aus dem Gleichgewicht, so kommt es einerseits zu einer vermehrten allgemeinen Blutungsneigung und andererseits zu einer vermehrten Thrombose- und Embolieneigung.

Bei Verletzung der Gefäßinnenwand (Endothel) kommt es zum Kontakt des Bluts mit dem unter dem Endothel liegenden Gewebe, was zu zwei initialen Reaktionen führt,

  • der Aktivierung der Blutplättchen (Thrombozyten) zur Aggregation und Bildung eines Plättchenthrombus, der das Gefäß unmittelbar abdichtet (primäre Hämostase),
  • der Aktivierung der Gerinnungskaskade über den Gewebefaktor (tissue factor, TF) mit Aktivierung von Faktor VII zu TF-VIIa.

Thrombozytenaggregation


Die Blutplättchen (Thrombozyten) binden über ihren Glycoprotein-Ia/IIa-Rezeptor (GpIa/IIa-Rezeptor) an das unter dem Endothel liegende Kollagen, wobei der von-Willebrand-Faktor (vWF, aus Endothel und aus Thrombozyten) verstärkend wirkt. Die Plättchen entlassen eine Reihe von Faktoren, die in die Gerinnungsabläufe fördernd eingreifen. Im Endeffekt bildet sich an der Verletzungsstelle lokal ein abdichtender Thrombozytenpfropf. GP-IIb/IIIa-Inhibitoren blockieren die Rezeptoren der Thrombozyten und hemmen die Entstehung der Thrombozytenaggregate am Ort des Kontakts mit Kollagen und damit die primäre Blutstillung.

Gerinnungskaskade

Die einzelnen Schritte folgen kaskadenartig aufeinander (Gerinnungskaskade). Allerdings gibt es dabei multiple Interaktionen einzelner Schritte mit beteiligten Zellen und Rückkopplungsschleifen sowohl zur Verstärkung als auch zur Begrenzung von Gerinnungsvorgängen, so dass sich der Gerinnungsprozess sehr viel komplexer darstellt und das Kaskadenkonzept vielfache Modifikationen erfahren hat [1][2].

Der Gerinnungsvorgang lässt sich über zwei unterschiedliche Wege, den extrinsischen (physiologischen) und den intrinsischen (physiologisch unbedeutenden) Weg starten, und mündet in eine gemeinsame Endstrecke, die zur Bildung von Fibrin führt.

Start der Blutgerinnung

  • Extrinsischer Gerinnungsweg: Er stellt die physiologische Aktivierung von Gerinnungsfaktoren in einer Abfolge von kaskadenartigen Schritten dar und wird durch den Gewebefaktor (tissue factor, TF) aktiviert. TF wird in subendothelialen Gewebe gebildet und kommt bei einer Gefäßverletzung mit den Gerinnungsfaktoren des Blut in Kontakt. Er bindet an Faktor VIIa und Kalzium und kann dadurch die Faktoren IX und X aktivieren. Aus Faktor X entsteht Xa. Der weitere Aktivierungsweg verläuft gleich mit dem des intrinsischen Gerinnungswegs (s. u.) und führt schließlich zur Bildung eines Fibringerinnsels, das den Gefäßdefekt weiter absichert.
  • Intrinsischer Gerinnungsweg: Er spielt bei der physiologischen Gerinnung kaum eine Rolle, kann aber in Labortests die Blutgerinnung starten. Faktor XII (Hagemann-Faktor), der durch negative Ladungen (wie in vitro durch die Oberfläche eines Glasröhrchens) zu Faktor XIIa aktiviert wird, aktiviert seinerseits zusammen mit anderen Faktoren (wie Kininogen, Praekallikrein) den Faktor XI, der wieder Faktor IX und darüber Faktor VIII aktiviert. Dieser aktiviert Faktor X zu Xa. Von dort geht der schrittweise Aktivierungsweg weiter wie bei der physiologischen Gerinnungskaskade (siehe gemeinsame Endstrecke). Vermutlich spielt dieser Startweg lediglich bei pathologischen Thrombenbildungen eine Rolle [3].

Gemeinsame Endstrecke

Mit der Aktivierung von Faktor X zu Xa beginnt der weitere Weg gemeinsam: Der aktivierte Faktor Xa bildet zusammen mit seinem Kofaktor Va und Kalzium den Prothrombinasekomplex. Dieser spaltet Prothrombin (Faktor II) zu Thrombin (Faktor IIa), welches an Thrombinrezeptoren der Blutplättchen bindet und Fibrinogen (Faktor I) zu Fibrin umwandelt, was zur Bildung eines Blutkoagels (Thrombus) führt. Das Fibrinnetz der Blutkoagel wird durch den Faktor XIII (Fibrin stablisierender Faktor) weiter vernetzt und stabilisiert.

Multiple Wirkungen von Thrombin

Thrombin wirkt vielfältig [4]. Als Serinprotease wandelt es nicht nur Fibrinogen (Faktor I) zu Fibrinogen um, sondern aktiviert auch die Faktoren V zu Va, VIII zu VIIIa, XI zu XIa und XIII zu XIIIa. Außerdem fördert es die Plättchenaktivierung, und es aktiviert es einen Fibrinolysehemmer (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor, TAFI), der den entstehenden Thrombus vor Auflösung schützt. Zudem wirkt es zusammen mit Thrombomodulin als Aktivator von Protein C, so dass es auch hemmend in die Gerinnungskaskade eingreift.

Neue Vorstellung multipler Rückkopplungsschleifen

Die hier kursorisch dargestellten Abläufe der Gerinnungskaskade sind im Einzelnen noch komplizierter (wie die vielfältige Wirkung von Thrombin beispielhaft veranschaulicht) und durch Rückkopplungsschleifen und Einbindung gerinnungshemmender und -auflösender Prinzipien (wie Plasmin) aufeinander so abgestimmt, dass sowohl eine überschüssige als auch zu geringe Gerinnselbildung vermieden werden. Eine einfacher kaskadenartiger Ablauf der Aktivierungsvorgänge, wie er vereinfacht dargestellt wurde, liegt in vivo nicht vor.

Gerinnungsstörungen

Das komplexe und miteinander verflochtene System der Gerinnungsschritte kann durch viele Faktoren aus dem Gleichgewicht geraten.

Blutungneigung

  • Die Hämophilie A (häufigste Bluterkrankheit) beruht auf einem Mangel an Faktor VIII.
  • Die Hämophilie B beruht auf einem Mangel an Faktor IX (Christmas-Faktor).
  • Die Hämophilie C (sehr selten) beruht auf einem Mangel an Faktor XI.
  • Die von-Willebrand-Krankheit (autosomal dominant vererbt) beruht auf einer Anomalie des von-Willebrand-Faktors (vWF, gebildet in Gefäßendothelzellen, gespeichert in Thrombozyten), ein Trägermolekül für Faktor VIII, vermittelt Kontakt von Thrombozyten mit Kollagen des Gewebes bei Gefäßdefekt.
  • Schwere Leberkrankheiten mit Leberinsuffizienz führen zu einem Mangel an Gerinnungsfaktoren und zu einer erhöhten Blutungsneigung.
  • Antikoagulanzien: Dabigatran zielt auf Thrombin, Rivaroxaban und Apixaban auf Faktor Xa, Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Cumarine) hemmen die Bildung der Faktoren II, VII, IX und X sowie von Protein C und Protein S.

Thromboseneigung

  • ATIII-Mangel (ATIII in der Leber gebildet, wirkt gegen Thrombin), Mangel angeboren autosomal dominant vererbt, erworben bei Leberinsuffizienz oder nephrotischem Syndrom.
  • Protein-C-Mangel (Protein C wird in der Leber gebildet und inaktiviert die Faktoren Va und VIIIa), Mangel angeboren autosomal dominant vererbt, erworben bei Vitamin-K-Mangel und Leberinsuffizienz.
  • Protein-S-Mangel (Protein S wird Vitamin-K-abhängig im Endothel gebildet; es ist Cofaktor für die Wirkung von aktiviertem Protein C); ein angeborener Mangel beruht auf einer Genmutation.
  • Faktor V (Leiden): Mutation von Faktor V (Kofaktor von Faktor Xa) mit Funktionsverlust: behinderte Thrombinbildung.

→ Mehr zur Thromboseneigung siehe hier.

Blutgerinnung und Abwehr von Erregern

Wunden sind Orte, an denen nicht nur Blut verloren gehen, sondern von wo sich auch eine Infektion im Körper ausbreiten kann. Untersuchungen zeigen, dass das Gerinnungssystem beidem entgegenwirkt. In der Evolution haben sich vielfache Querverbindungen zwischen dem Blutstillungs- und dem Abwehr- und Immunsystem entwickelt, die offenbar erhebliche Vorteile mit sich brachten. Dies besagen eine Reihe von Untersuchungsbefunden [5], die hier kursorisch zusammengestellt sind:

  • Verschiedene Gerinnungsfaktoren führen zu einem Anstieg antimikrobieller Peptide im Blut.
  • Mäuse mit einem Fibrinogenmangel weisen eine herabgesetzte Resistenz gegen bakterielle Infektionen auf.
  • Bakterien werden in Blutgerinnseln abgetötet, wobei Faktor XIII eine Rolle spielt.
  • Eine Sepsis führt zu einem starken Anstieg eines Fibrinolyse-Inhibitors (PAI-1) im Blut, was Blutgerinnsel fördert, die wiederum die Ausbreitung von Bakterien hemmen.
  • Thrombozyten bewirken in Kupffer-Zellen der Leber eine verstärkte Aufnahme von Pathogenen (Krankheitserreger). Da bakterielle Infekte häufig zu einer Thrombozytose führen, bewirken sie damit gleichzeitig eine Erhöhung ihrer Abwehr durch den Körper. Umgekehrt führt eine Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen, z. B. durch Autoantikörper) zu einem erhöhten Überleben von Bakterien mit Anstieg des Sepsisrisikos.

Verweise

Literatur

  1. ? Indian J Anaesth. 2014 Sep;58(5):515-23
  2. ? Top Companion Anim Med. 2012 May;27(2):40-5.
  3. ? Top Companion Anim Med. 2012 May;27(2):40-5
  4. ? Thromb Haemost. 2004 May;91(5):851-60
  5. ? BMC Med. 2015 May 6;13:105. doi: 10.1186/s12916-015-0327-2