Mukoviszidose

Therapie der Mukoviszidose

Sie richtet sich nach Leitfäden, die im Internet abrufbar sind 1)Dtsch Arztebl Int. 2013 May;110(20):356-63). Sie umfasst folgende Maßnahmen:

  • Ernährung: Sie sollte hochkalorisch und fettreich sein und fettlösliche Vitamine, Antioxidantien (Selen und Vitamin E) enthalten. Pankreasfermente sollten ausreichend substituiert werden (10-15000 E Lipase/kg KG).
  • Antimikrobielle Therapie (besonders gegen das Lungenmikrobiom: Pseudomonas aeroginosa, Staphylokokken und Hämophilus influencae): Eine aggressive antibiotische Therapie hat zur erheblichen Reduktion der Sterberate geführt 2)Int J Antimicrob Agents. 2001 Feb;17(2):93-6. Ziel ist es, die Keime zu eradizieren oder wirksam zu vermindern. Die Akutinhaltation vermag frische Exacerbationen von Bronchopneumonien zu beherrschen. Auch die Langzeitinhalation vernebelter Antibiotika scheint die Lebensqualität erheblich verbessern zu können 3)BMJ Open Respir Res. 2016 Jan 4;3(1):e000125. doi: 10.1136/bmjresp-2015-000125.. Insbesondere Trockenpulver von Makroliden oder Ciprofloxacin oder Levofloxacin-Aerosole scheinen sehr wirksam sein zu können 4)Cochrane Database Syst Rev. 2014 Nov 10;11:CD004197. doi: 10.1002/14651858.CD004197.pub4 5)Cochrane Database Syst Rev. 2014 Nov 10;11:CD004197. doi: 10.1002/14651858.CD004197.pub4 [17] . Ungeklärt ist, ob eine Langzeitapplikation zur Verzögerung einer neuerlichen Exacerbation (Aufflammen) führt. 6)Adv Exp Med Biol. 2015;839:13-24 7)BMJ Open Respir Res. 2015 Dec 2;2(1):e000100. doi: 10.1136/bmjresp-2015-000100. 8)J Cyst Fibros. 2016 Feb 4. pii: S1569-1993(15)00276-3. doi: 10.1016/j.jcf.2015.12.004.
  • Bakteriophagen eröffnen eine neue Therapiemöglichkeit in Fällen einer Antibiotikaresistenz, speziell von Pseudomonas aeroginosa. Der Gedanke beruht auf einem gezielten Angriff von spezifischen Bakteriophagen auf die Bakterienflora des Bronchialsystems, speziell auf resistente Pseudomonas-Arten. Größere Studien dazu fehlen noch 9)Clin Microbiol Infect. 2014 Dec;20(12):O983-90 10)Drug Des Devel Ther. 2015 Jul 16;9:3653-63.
  • Gentherapie: Eine erste Studie an 140 zufällig zugeordneten Mukoviszidose-Patienten (78 in Verum- und 62 in Placebogruppe) mit monatlicher Inhalation von nicht-viralem CFTR-Gen-Liposom-Komplex erbrachte nach 1 Jahr einen signifikanten, wenn auch nur mäßigen Behandlungseffekt von 3,7% gegenüber der Placebogruppe. Die Lungenfunktion stabilisierte sich: Während in der Placebogruppe eine Verschlechterung um -4,0% eintrat, lag sie in der Verumgruppe bei -0,4%. Eine Verbesserung des FEV1 über 5% trat bei 15 Patienten in der Verumgruppe und bei 6 Patienten in der Placebogruppe ein. Die sonstigen Therapien in beiden Gruppen entsprachen sich. Ernsthafte Nebenwirkungen, die auf das Medikament zu beziehen wären, wurden nicht festgestellt 11)Lancet Respir Med. 2015 Sep;3(9):684-91. Eine Studie mit dem gene–liposome complex pGM169/GL67A” (5 ml vernebelte Lösung alle 4 Wochen) an Patienten über 12 Jahren erbrachte eine geringe, aber signifikante Verbesserung von 3,7% der Lungenfunktion (insbesondere der FEV1); schwerer Erkrankte profitierten mehr (6,4%) 12)https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27441329 13) 2015 Sep;3(9):684-691. doi: 10.1016/S2213-2600(15)00245-3.
  • Eine Therapie mit der Genschere (CRISPR/Cas) ist laut einer Untersuchung an ex-vivo-Zelllinien aus Trachealepithel eine verheißungsvolle Perspektive. Mit Hilfe konstruierter Cas9/gRNA können Doppelstrangbrüche auf beiden Seiten des CTFR-Gens herbeigeführt werden, was zu einem Herausschneiden des defekten Gens mit hoher Präzision führt; der Defekt wird mit dem gesunden Donorgen repariert. In der Untersuchung wird von einer Effizienz von 25-47% der transfizierten Zellen berichtet 14) 2017 Sep 1;12(9):e0184009. doi: 10.1371/journal.pone.0184009..
  • Behandlung der Atemwege: Die schwere Bronchialobstruktion mit globaler Ateminsuffizienz gehört zu den häufigsten Problemen. Es entwickeln sich multiple Bronchiektasen. Regelmäßige Bronchialtoilette, Mukolytika, Inhalationen mit hypertoner Kochsalzlösung 15)N Engl J Med. 2006 Jan 19;354(3):229-40 16)J Cyst Fibros. 2015 Jul 16. pii: S1569-1993(15)00162-9. doi: 10.1016/j.jcf.2015.06.009., antientzündliche Behandlung und meist auch inhalative Antibiotika (s. o.) gehören zur Therapiegrundlage 17)J Cyst Fibros. 2015 Jul;14(4):419-30. Die Dauertherapie muss individuell eingestellt werden.
    • Inhalative Antibiotika: sie verkürzen akute Exacerbationen wieder aufflammende Entzündungen und Bronchopneumonien. In Betracht kommen Makrolide, Ciprofloxacin, Levofloxacin und Aztreonam als Pulver oder Aerosol. Auch als Langzeit-Behandlung scheinen Antibiotika Vorteile zu haben, sie sollen die Lebensqualität deutlich verbessern 18)Pediatr Pulmonol 2010;45:1121–1134 19)Am J Respir Crit Care Med 2013;187:680–9 20)J Cyst Fibros. 2015 Sep; 14(5):551-60.
    • Lungentransplantation: Hilfe im Spätstadium ist heute am ehesten von der Lungentransplantation zu erwarten (5-Jahresüberleben ca. 40-75%). Bei der Organallokation ist zu berücksichtigen, dass Hochrisikogruppen mit einem Allocationscore von über 56 dabei eine deutlich schlechtere Prognose haben als die einer mittleren Scoregruppe von 36 – 42; ihr Sterberisiko (Mortalität) lag in eine Zusammenstellung von Studien bei 16% im Vergleich zu 12% nach 1 Jahr 21)J Heart Lung Transplant. 2015 Jun 11. pii: S1053-2498(15)01294-2.
  • Behandlung von Leberkomplikationen: Das Risiko einer Cholestase kann mit Ursodesoxycholsäure gesenkt werden.
    • Lebertransplantation: Schwere Leberfunktionsstörungen können eine Lebertransplantation erforderlich machen. Eine Zusammenstellung der Transplantationsergebnisse von 55 Erwachsenen und 148 Kindern ergab eine 30-Tage-Überlebensrate von 92,7 und 94,6% und eine 5-Jahresüberlebensrate von 72,7 und 85,8% 22)Liver Transpl. 2011 Mar;17(3):243-50. Komplikationen betreffen häufig Infektionen des Bronchialsystems mit multiresistenten Pseudomonas aeroginosa, so dass die Langzeitprognose schlechter ist als bei Lebertransplantationen aus anderen Ursachen.
  • Die exokrine Pankreasinsuffizienz wird mit hoch dosierten Pankreasenzymen behandelt; sie können jedoch auf Dauer zu einer fibrosierenden Kolonopathie führen! Da diese Folge dosisabhängig ist, wird empfohlen, nicht mehr als 10 kU Lipase/kg KG/d zuzuführen.
    • Pankreastransplantation: zusammen mit einer Lebertransplantation wird gelegentlich eine Pankreastransplantation durchgeführt (En-bloc-Leber-Pankreas-Transplantation) 23)Transplant Proc. 2005 Oct;37(8):3567-9 24)Eur J Pediatr Surg. 2012 Feb;22(1):60-6 25)Pediatr Transplant. 2014 Feb;18(1):E6-9. In einer Zusammenstellung der Transplantationsergebnisse von 8 Patienten, alle mit einer exokrinen und endokriner Pankreasinsuffizienz, wurde gezeigt, dass bei einer mittleren Beobachtungszeit von 38 Monaten sowohl die Verdauungsinsuffizienz als auch der Diabetes initial behoben werden konnten. Damit wird nahegelegt, dass bei anstehender Lebertransplantation auch eine Pankreastransplantation miterwogen werden sollte 26)J Cyst Fibros. 2014 Jul;13(4):471-7.
    • Endokrine Pankreasinsuffizienz: Der Diabetes mellitus ist die häufigste Komplikation der zystischen Fibrose, die vor allem in späteren Lebensjahren eintritt und bei zunehmender Lebenserwartung weiter zunimmt. Eine Studie weist nach, dass Repaglinid zur glykämischen Kontrolle ebenso wirksam ist wie Insulin. 27)The Lancet Diabetes & Endocrinology, 30 November 2017, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30400-X
  • Hemmstoffe für CFTR-spezifische Mikro-RNA: Eine Perspektive für die Behandlung der Mukoviszidose, deren Genmutation im Bindungsbereich bestimmter hemmender Mikro-RNA liegt, kann in der Anwendung spezifischer Hemmstoffe dieser Mikro-RNA liegen, die die CFTR-Genaktivität herunter regulieren (s. o.) 28)Eur Respir J. 2015 Jan;45(1):116-28.
  • CTFR-Modulation durch Tezacaftor: Die Kombinationstherapie mit Tezacaftor und Ivacaftor, die beide die CFTR-Funktion verstärken 29)
    . 2017; 7: 7375. Published online 2017 Aug 7. doi:  10.1038/s41598-017-07504-1, wurde in einer Studie an 509 Patienten über 12 Jahren mit zystischer Fibrose (homozygot für die Mutation CFTR Phe508del) getestet. Die Probanden hatten eine eingeschränkte Lungenfunktion mit einer FEV1 von 60.0%. Unter der Behandlung verbesserte sie sich im Zeitraum von 24 Wochen um 6,8% mehr als unter Placebo; und die Zahl der bronchopulmonalen Exacerbationen (erneutes Aufflammen von Atemwegs- und Lungenentzündungen) war um 35% niedriger. Schwere Komplikationen lagen in der Verum-Gruppe bei 12,4%, in der Placebogruppe bei 18,2%. 30)N Engl J Med 2017; 377:2013-2023 November 23, 2017 DOI: 10.1056/NEJMoa1709846 Ein ähnlich gutes Ergebnis zeigt eine Studie an heterozygot erkrankten Patienten 31) 2017 Nov 23;377(21):2024-2035. doi: 10.1056/NEJMoa1709847.
  • Substitution von Vitaminen und Spurenelementen, deren Spiegel (vor allem der fettlöslichen Vitamine A, D, E, K) im Plasma erniedrigt sein kann.

Prognose

Die Lebenserwartung lag früher bei etwa 20 Jahren; heute ist sie bei verbesserter Therapie deutlich höher. Eine Auswertung von USA-Daten ergab eine jährliche Sterberate von 1,8%. Männliche Kranke haben ein 19% geringeres Sterberisiko als weibliche. Die mittlere Lebenserwartung liegt nach diesen Daten für Kinder, die 2010 geboren wurden, bei 37 Jahren. Sie wird bei weiter abnehmendem Sterberisiko hochgerechnet für Patienten, die nach 2010 geboren sind, über 50 Jahre betragen können 32)Ann Intern Med. 2014 Aug 19;161(4):233-41.


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Verweise

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