Morbus Wilson

Diagnostik des Morbus Wilson

Die Wilson-Krankheit beginnt in aller Regel weit vor den 40sten Lebensjahr symptomatisch zu werden. Dennoch wird die Krankheit nur in seltenen Fällen auch später noch diagnostiziert. Unter den Differentialdiagnosen einer chronischen Leberkrankheit, die im Alter von über 40 J erstmals diagnostiziert wird, spielt der Morbus Wilson daher kaum eine Rolle. Allerdings sollte auch dann noch an ihn gedacht werden, da eine Leberzirrhose lange Zeit übersehen werden kann, und da auch vielfach neurologische Symptome lange Zeit fehlinterpretiert werden. [2]

Die Diagnostik stützt sich wesentlich auf Parameter des Kupferstoffwechsels im Blut (s. u.). Wegen der Vielfalt der Mutationen des Wilson-Gens ist eine molekulargenetische Untersuchung aufwendig.

Labor

Diagnostik der Wilson-Krankheit:

In der Regel wird bei Verdacht auf Morbus Wilson zunächst Coeruloplasmin bestimmt. Coeruloplasmin-Werte von < 200 mg/l gelten als stark hinweisend. Sie sind in 85-90% erniedrigt. In einer Chinesischen Arbeit wird ein Cutoff von 150 mg/l empfohlen. 1) 2018 Jan 11;13(1):e0190887. doi: 10.1371/journal.pone.0190887

Befunde, die zur Diagnosestellung und zur Verlaufskontrolle zusätzlich erforderlich sind:

  • Kupfer i.S.: erniedrigt (in ca. 90%),
  • freies Kupfer im Serum: erhöht (praktisch immer über 50 µg/dl!),
  • Kupfer im 24-Stundenurin: über 100 µg/Tag erhöht (besonders starke Kupferausscheidung nach Gabe von Chelatbildnern, z.B. Metalcaptase).

Die molekulargenetische Bestimmung des Wilson-Gens (ATP7B-Gen, s.o.) sichert die Diagnose. Sie sollte im Fall eines Mutationsnachweises auch bei engen Blutsverwandten durchgeführt werden. Inzwischen sind über 500 Missense-Mutationen bekannt. 2) 2017 Apr 4;16:19. doi: 10.1186/s12991-017-0142-6 3) 2017 Nov;10(11):889-905. doi: 10.1177/1756283X17731520. Epub 2017 Oct 3.

-> Mehr zu Laborwerten.

Diagnostik von Folgeschäden:

  • Leberwerte inkl. Syntheseleistungsparameter der Leber: Sie sollen über eine mgliche Leberinsuffizienz Auskunft geben, wie sie in späten Stadien der Krankheit auftreten kann. Die alkalische Phosphatase kann ungewöhnlicherweise im Bereich der unteren Normgrenze oder erniedrigt ausfallen.
  • Nierenwerte: sie sollen eine mögliche Niereninsuffizienz anzeigen.
  • Blutbild und Hämolysezeichen: durch krisenhaft aus den geschädigten Leberzellen frei werdendes Kupfer kann es zu einer Hämolyse kommen. In dem Fall sind freies Hämoglobin, niedriges freies Haptoglobin und erhöhtes indirektes Bilirubin zu gewärtigen, sowie durch rasche Nachbildung roter Blutkörperchen eine Retikulozytose.

 


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Bestimmung des Kupfergehalts

Atomspektrometrisch 250-3.000 µg/g Trockengewicht bei Homozygoten, 55-250 µg/g Trockengewicht bei Heterozygoten. Wegen ungleichmäßiger Verteilung des Kupfers ist ein “sampling error” möglich. Erhöhter Kupfergehalt der Leber kommt auch bei chronischen Cholestasen, z.B. PBC und PSC, und bei angeborenen Gallengangsdefekten, wie dem Alagille-Syndrom, vor.

Kupfernachweis in einer Gewebeprobe

Histologischer Nachweis von Kupfer mit der Rhodaninfärbung (nicht Rhodamin!) und von Kupfer-Proteinkomplex mit Orcein. Sie können in frühen Stadien negativ sein. Am zuverlässigsten gibt die Atomabsorptionsspektrophotometrie die Kupferkonzentration im Lebergewebe an.

Nachweis einer Hirnschädigung

Eine Schädigung der Basalganglien durch Kupferablagerungen lässt sich durch bildgebende Verfahren (Neuroimaging, z. B. durch MRT) relativ sicher nachweisen.

Diagnosealgorithmus

Erste Hinweise auf einen Morbus Wilson können sein:

  • eine ungeklärte Leberzirrhose,
  • eine ungeklärte neurologische Symptomatik oder
  • ein akutes Leberversagen mit hämolytischer Krise im Alter zwischen 6 und 40 Jahren.

Wenn dadurch an die Möglichkeit eines Morbus Wilson gedacht wird, folgt eine Bestimmung von Kupfer im Serum (gesamtes und freies Kupfer) und im 24-Stunden-Urin, ergänzt durch die Bestimmung von Coeruloplasmin.

Durch niedriges Coeruloplasmin und hohe Kupferausscheidung (im 24-Stundenurin) sowie durch den Nachweis von Läsionen der Basalganglien durch Neuroimaging kann die Diagnose eines Morbus Wilson bereits hochwahrscheinlich gemacht werden. Durch eine Leberbiopsie mit Kupferbestimmung im Lebergewebe kann sie gesichert und gleichzeitig die Ausprägung des Leberschadens abgeschätzt werden. Eine genetische Sicherung ist nicht immer erforderlich, kann aber zur Diagnostik von blutsverwandten Genträgern sinnvoll sein.

Es folgen Untersuchungen bezüglich Folgeschäden an Gehirn, Augen, Nieren, Skelettsystem, Herz, Blut.

Differentialdiagnosen

Bei akutem Beginn (Wilson-Krise)

Bei einer Wilson-Krise können eine fulminante Hepatitis oder andere Ursachen einer akuten Leberdystrophie schwierige Differenzialdiagnosen darstellen, insbesondere, wenn die Kupferspeicherkrankheit bis dahin noch unbekannt ist. Zu Differenzierung können helfen:

  • Leberwerte erhöht und zudem Hämolyse,
  • Kupfer i. S. (ist bei der Wilson-Krise meist stark erhöht),
  • Kayser-Fleischer-Kornealring fehlt meist noch bei der Erstmanifestation,
  • Coeruloplasminkonzentration (bei 10-15% der an M. Wilson Erkrankten normal).

Hinweise für M. Wilson sind bei akutem Beginn anamnestische Angaben von frühkindlichen Lebererkrankungen oder neurologischen Erkrankungen, Nachweis einer nichtsphärozytären, Coombs-neg. hämolytischen Anämie, Leberversagen mit auffallend geringer Aktivität der Transaminasen und auffallend verminderter Aktivität der alkalischen Phosphatase.

→ Mehr zur Wilson-Krise siehe hier.

Bei chronischem Verlauf

Leberzirrhosen anderer Genese, PBC, PSC, angeborene chronische Cholestasen (Gallengangsatresie, Alagille Syndrom). Befunde, die u. U. keine eindeutige Schlussfolgerung zulassen:

  • Coeruloplasmin i. S. ist meist erniedrigt, kann aber auch bei anderen Leberzirrhosen im Stadium der Dekompensation mit Syntheseleistungsstörung erniedrigt sein;
  • der Kupfergehalt der Leber ist erhöht, er kann aber auch bei chronischen Cholestasen, wie PBC und PSC, erhöht sein;
  • der Kayser-Fleischer-Kornealring kann – vor allem in den Anfangsstadien – fehlen.

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Literatur   [ + ]

1. 2018 Jan 11;13(1):e0190887. doi: 10.1371/journal.pone.0190887
2. 2017 Apr 4;16:19. doi: 10.1186/s12991-017-0142-6
3. 2017 Nov;10(11):889-905. doi: 10.1177/1756283X17731520. Epub 2017 Oct 3.