Mammakarzinom

Therapie des Mammakarzinoms

Solange keine Metastasierung vorliegt, kann eine operative Therapie zur Heilung führen. Ist eine Metastasierung nachweisbar, sind i.d.R. Strahlentherapie und Chemotherapie indiziert.

Operative Therapie

In Frühstadien des Mammakarzinoms kann eine brusterhaltende Operation durchgeführt werden (Tumorexstirpation, Segmentresektion, Quadrantenresektion). Voraussetzungen sind in der Regel ein fehlender Nachweis von Haut- und Muskelinfiltrationen und von Metastasen und eine Tumorgröße nicht über 2 cm. Ein inflammatorisches Karzinom kommt für eine Brusterhaltung ebenfalls nicht in Frage.

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Mammakarzinom vor Operation

Ein nicht palpabler Tumor wird präoperativ (z. B. sonographisch durch eine Farbstoffinjektion oder einen Draht) markiert. Es werden etwa 2/3 der Mammakarzinom-Operationen brusterhaltend durchgeführt.

Durch Injektion eines Farbstoffs in den Tumor färben sich die im Lymphabstomgebiet liegenden Lymphknoten intravital an, so dass in der Operation der „Wächterlymphknoten“ erkannt und reseziert werden kann. Weist er Tumorzellen auf, ist von einer Metastasierung auszugehen. Zur operativen Therapie gehört je nach Situation auch ein neuer Brustaufbau mit körpereigenem Gewebe oder einer Silikonunterfütterung.

Strahlentherapie

Eine lokale Strahlentherapie des Mammakarzinoms (Dosis zwischen 45 und 55 Gray (Gy)) wird gewählt, wenn brusterhaltend operiert wurde, und wenn der Tumor operativ nicht vollständig entfernt werden konnte, wenn er beispielsweise infiltrierend in die Muskulatur vorgewachsen ist. Auch können günstig liegende Lymphknotenmetastasen ins Strahlenfeld einbezogen werden. Bestrahlungsbeginn ist i.d.R. erst nach Abheilung der Operationswunde, d.h. nach ca. 3-4 Wochen. Die Bestrahlung dauert etwa 5-6 Wochen bei 5 Sitzungen pro Woche je 2 Gy. Knochenmetastasen können ebenfalls durch Strahlentherapie stabilisiert werden.

Medikamentöse Therapie

Die Chemotherapie des Mammakarzinoms umfasst die klassischen Chemotherapeutika und zudem Prinzipien, die die Östrogenwirkung im Körper unterdrücken, sowie Antikörper gegen Her2-Rezeptoren.

Entfernung des Wächterlymphknotens: Wichtig ist es, den Wächterlymphknoten (sentinel lymph node, SLN) vor einer geplanten neoadjuvanten Chemotherapie zu entfernen, da er danach statt mit 99-prozentiger nur noch mit etwa 80-prozentiger Sicherheit erkannt werden kann.

Chemotherapie: Es gibt verschiedene Regime. Sie beinhalten Kombinationen von z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat, 5-FU, Epirubicin bzw. Adriamycin, Gemcitabine, Docetaxel, Capecitabine und Oxaliplatin. Die Nebenwirkungen betreffen vielfach Übelkeit, Diarrhö, Haarausfall, Nieren- und Leberschäden, das Knochenmark mit Entstehung einer Anämie. Die Wahl der Chemotherapie erfolgt individuell; die Nebenwirkungen werden dabei berücksichtigt.

  • Gängig ist das CMF-Schema bestehend aus Cyclophosphamid, Methotrexat und 5-Fluorouracil.
  • Weitere Schemata sind EC bzw. AC (Epirubicin bzw. Adriamycin zusammen mit Cyclophosphamid), FEC bzw. FAC (zusätzlich zu EC bzw. AC noch 5-Fluorouracil).
  • Ein neueres Therapieschema beinhaltet beispielsweise Capecitabine und Docetaxel. In Studien wird die Kombination ergänzt durch Trastuzumab. 1)Wildiers H, Ann Oncol. 2010 Aug 13. [Epub ahead of print]
  • Bei hohem Risiko hat sich eine Dreifachkombination aus Epirubicin, Cyclophosphamid und Paclitaxel bewährt.

Beeinflussung der Östrogenwirkung: Eine gegen die Wirkung von Östrogen gerichtete Therapie kommt in Betracht, wenn in der Histologie aus dem Tumor Östrogenrezeptoren auf den Tumorzellen nachweisbar sind. Bei Östrogenrezeptor-positiven Tumoren werden folgende Prinzipien ausgenutzt:

  • Antiöstrogene, wie Tamoxifen, wirken am Östrogenrezeptor und hindern die Östrogene an ihrer proliferationsfördernden Wirkung (unter der Voraussetzung, dass die Krebszellen Östrogenrezeptoren tragen). Die günstige Wirkung von Tamoxifen bezüglich Verlängerung des Überlebens bei primär operablen Tumoren ohne axilläre Lymphknoten ist nur auf eine Einnahmezeit von 5 Jahre beschränkt; die Wirkung eine 5-Jahrestherapie hielt in einer Studie jedoch über 10 Jahre an (krankheitsfreies Überleben 69% vs. 57%, Gesamtüberleben 80% vs. 76%, Reduktion der Inzidenz eines kontralateralen Mammakarzinoms um 37%) 2)J Natl Cancer Inst 1996;88:1529–42 3) J Natl Cancer Inst 2001;93:684–90.
  • Senkung der körpereigenen Östrogenproduktion durch
    • Gestagene,
    • Aromatasehemmer: Aromatasen wandeln die Östrogenvorstufe Androstendion in Östrogene um; sie finden sich in Muskel-, Fett- und Brustdrüsengewebe auch noch nach der Menopause, nicht in den Ovarien, sie sind vor allem nach der Menopause einzusetzen! Dazu siehe hier.
    • GnRH-Analoga: Analoga des Gonadotropin-Releasing-Hormons der Hypophyse. Sie unterdrücken den stimulierenden Einfluss der Hypophyse auf die körpereigene Östrogenproduktion.
    • Ovarektomie: sie entfernt den vor der Menopause hauptsächlichen Bildungsort der Östrogene; sie wird heute nur noch selten durchgeführt.

Abhängigkeit vom Eintritt der Menopause: Die Wahl der antihormonellen Therapie hängt davon ab, ob das Mammakarzinom vor oder nach Erreichen der Wechseljahre aufgetreten ist. Bei Therapie vor den Wechseljahren können durch eine die Östrogenwirkung hemmende Behandlung Beschwerden wie in den Wechseljahren (Hitzewallungen, Stimmungslabilität, gelegentlich auch Übelkeit) auftreten.

Aromatasehemmer: Zur antiöstrogenen Therapie durch Aromatasehemmer siehe auch hier.

Beeinflussung der Wirkung des humanen epidermalen Wachstumsfaktors: In 25% der Mammakarzinome findet sich eine Überexpression von HER2 (human epidermal growth factor receptor 2). Antikörper gegen HER2-Rezeptoren (s.o.), wie Trastuzumab (Herceptin ®) und Pertuzumab (Perjeta®), bewirken eine Unterbrechung der Signalkaskade für die Zellteilung bereits an der Zelloberfläche. Der Antikörperbesatz der Rezeptoren bewirkt zudem auch eine Markierung der Tumorzellen für zytotoxische Lymphozyten (Killerzellen), die dort andocken und eine gezielte Abtötung der Tumorzellen einleiten. Voraussetzung für die Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms mit HER2-Antikörpern ist der Nachweis einer Überexpression der Her2-Rezeptoren im Tumorgewebe. Bei einer inoperablen Ausgangssituation scheint die zusätzliche Medikation von Trastuzumab zu einer Chemotherapie (Capecitabine-Doxetacel) einen Vorteil zu haben; die Ansprechrate war im Therapiearm mit Trastuzumab deutlich höher als in dem ohne. 4)Wildiers H, Ann Oncol. 2010 Aug 13. [Epub ahead of print] Eine duale Therapie beider HER2-Antikörper ist noch erfolgreicher: bei HER2-positivem metastasierenden Brustkrebs erzielte die Ergänzung von Pertuzumab zur Kombination von Trastuzumab und Docetaxel eine Verlängerung des mittleren progressionsfreien Überlebens von 12,4 (ohne Pertuzumab) auf 18,7 Monate. 5)Lancet Oncol. 2013 May;14(6):461-71

Thyrosinkinaseinhibitoren: Lapatinib (Tyverb®, Einnahme in Tablettenform!) ist ein reversibler Thyrosinkinaseinhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) und gleichzeitig des „human epidermal growth factor receptor-2“ (HER2). In Kombination mit Capecitabin führte es beim metastasierenden Mammakarzinom zu einer deutlichen Verlängerung der progressionsfreien Zeit von 4,4 auf 8,4 Monate. 6)N Engl J Med. 2006 Dec 28;355(26):2733-43 7)Breast Cancer Res Treat. 2008 Dec;112(3):533-43 8)Clin Ther. 2009;31 Pt 2:2332-48

mTOR-Hemmer: mTOR-Hemmer haben eine Bedeutung für die Therapie des Mammakarzinoms durch den Nachweis erhalten, dass sie die Apoptose (programmierter Zelltod) und Autophagie von Tumorzellen erhöhen 9)BMC Cancer. 2016 Jul 16;16:487. doi: 10.1186/s12885-016-2490-z. Besonders häufig (etwa 50%) reagieren sog. “triple negative breast cancers” günstig (TNBC, charaktersiert durch Alterationen im PI3K/AKT/mTOR-Signalweg) 10)Oncotarget. 2016 Jun 21. doi: 10.18632/oncotarget.10195. .
Bei HR-positiven/HER2-negativen Tumoren wirkte in einer Studie Alpelisib (ein neuer PI3Kα-spezifischer Inhibitor, der den mTOR-Weg über eine Hemmung einer überaktiven initiierenden Kinase hemmt 11)Cancer Cell. 2017 Jun 12; 31(6):820-832.e3. 12)Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Apr 23;116(17):8380-8389. doi: 10.1073/pnas.1821093116. ) erstaunlich gut: noch bei fortgeschrittenem Krebs verlängerte sich die Zeit ohne Tumorwachstum von 5,7 auf 11 Monate (progressionsfreie Überlebenszeit).

Unterbrechung des Zellzyklus:

Eine neue Substanzgruppe, die CDK4/6-Hemmer, greift an zentraler Stelle im Zellzyklus an, nämlich beim Retinoblastom-Protein (RB). RB regelt das Zusammenspiel von Autophagie und Apoptose. 13) 2013 Aug 15;4:e767. doi: 10.1038/cddis.2013.283. Es unterdrückt Zellteilungsvorgänge; seine Funktion ist bei vielen Tumoren durch übermäßige Phosphorylierung gestört. Die Phosphorylierung wird durch CDK4/6 (cyclin-dependent kinase 4/6) vermittelt. Eine Hemmung von CDK4/6 führt zu einer Verminderung der RB-Phosphorylierung und damit zu einer vermehrten RB-Wirkung bezüglich einer Hemmung des Zellzyklus. 14)Cancer Discov. 2016 Apr; 6(4): 353–367.

Palbociclib (PD0332991) ist ein selektiver und sehr potenter CDK4/6-Inhibitor, der den Zellzyklus in der G0/S1-Phase (Ruhephase / Synthesephase) unterbricht und auf diese Weise die Progression verschiedener Tumore, insbesondere des Mammakarzinoms hemmt 15)Breast Cancer (Dove Med Press). 2014 Aug 4;6:123-33.
Palbociclib plus Letrozol (ein Aromatasehemmer, s. o.) bewirkt laut einer Studie beim fortgeschrittenen, bisher noch nicht behandelten ER-positiven und HER2-negativen Mammakarzinom (Östrogenrezeptoren vorhanden, “human epidermal growth factor receptor 2” nicht nachweisbar) postmenopausaler Frauen einen wesentlichen Vorschritt im Überleben. Das progressionsfreie Überleben wird durch diese Kombination signifikant über das von Letrozol alleine (24,8 vs. 14,5 Monate) erhöht. Nebenwirkungen waren Leukopenie (24.8% vs. 0%), Anämie (5.4% vs. 1.8%) und Müdigkeit (1.8% vs. 0.5%) 16)N Engl J Med 2016; 375:1925-1936.
Ribociclib, ebenfalls ein CDK4/6-Hemmer, ist bei  Brustkrebs wirksam: Das mittlere Überleben von Frauen mit Hormon-positiven plus HER2-negativen Tumoren, die zusätzlich zur antihormonellen Behandlung Ribociclib erhielten, lag nach 42 Monaten bei 70,2% (vs. 46,0%): d.h. etwa 30% weniger Frauen starben in diesem Zeitraum! 17)N Engl J Med 2019; 381:307-316 DOI: 10.1056/NEJMoa1903765

Vorsicht bei einer Behandlung mit Glukokortikoiden

Bösartige Tumore sind oft nicht einheitlich in ihren Eigenschaften; manche setzen besonders leicht Tochtergeschwülste (Metastasen) ab, deren Wachstum wiederum ganz unterschiedlich ausfallen kann. Bekannt ist das beispielsweise für den Brustkrebs. Es wurde gezeigt, dass deren Fernmetastasen eine erhöhte Rezeptoraktivität bezüglich Kortison aufweisen. Wird seine Wirkung gehemmt, sinkt die Metastasenbildung, und es steigt das Überleben im Tiermodell. Die Autoren warnen daher vor Kortisonpräparaten bei Brustkrebs-Patienten. 18)Nature. 2019 Mar 13. doi: 10.1038/s41586-019-1019-4.


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Symptomatische und unterstützende Therapie

Die symptomatische Therapie des Mammakarzinoms berücksichtigt

  • Knochenschmerzen bei Knochenmetastasen (auch als Nebenwirkung von Aromatasehemmern, s.o.): es werden oft Bisphosphonate erfolgreich eingesetzt. Zudem werden Schmerzmittel verwendet (Schmerzprotokoll!)
  • Lymphabflusstörung des Arms nach Entfernung axillärer Lymphknoten: es kommen Lymphdrainagen zur Anwendung.
  • Anämie: ggf. müssen Bluttransfusionen überbrücken. Ggf. Anregung der Blutbildung durch Eisen (unter Beobachtung des Anstiegs der Retikulozyten)
  • körperliche Aktivität: sie scheint als unterstützende Maßnahme günstig zu wirken!
  • psychische Stabilisierung: eine Psychoonkologin gehört zu jedem Brustkrebszentrum hinzu und hilft, die Erkrankung zu verarbeiten und Selbstvertrauen und Optimismus zu gewinnen.
  • individuelle Symptome je nach Stadium der Erkrankung und Nebenwirkung der Therapie (z. B. Hautpflege bei Bestrahlung, antiemetische Therapie etc.)
  • Appetitmangel: Eine Gewichtsabnahme (in Richtung einer frühzeitigen Tumorkachexie) wirkt abwehrschwächend und sollte durch eine ausreichende Ernährung vermieden werden (siehe hier).

Bedeutung realistischen oder positiven Denkens: Der Glaube, dass positives Denken dazu verhilft, mit Krebs fertig zu werden, ist offenbar nicht ausschließlich richtig. Auch realistisches Denken hat einen günstigen Einfluss. Das wird in Studien an Patientinnen mit Mammakarzinom untersucht 19)J Health Psychol. 2016 Dec 6. pii: 1359105316681062. [Epub ahead of print]. Ganz allgemein fördert eine übermäßig optimistische Einstellung unberechtigte diagnostische und therapeutische Aufwände und erhöhte Gesundheitskosten, wahrscheinlich auch psychische Zusammenbrüche bei Enttäuschung, so dass es nicht immer klar ist, in welchem Ausmaß positives Denken gefördert werden sollte. Wichtig ist in jedem Fall die Abwehr negativen Denkens und die Behandlung einer Depression 20)Curr Opin Psychiatry. 2015 Mar;28(2):194-8.

Verweise

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


 


Literatur   [ + ]

1, 4. Wildiers H, Ann Oncol. 2010 Aug 13. [Epub ahead of print]
2. J Natl Cancer Inst 1996;88:1529–42
3. J Natl Cancer Inst 2001;93:684–90
5. Lancet Oncol. 2013 May;14(6):461-71
6. N Engl J Med. 2006 Dec 28;355(26):2733-43
7. Breast Cancer Res Treat. 2008 Dec;112(3):533-43
8. Clin Ther. 2009;31 Pt 2:2332-48
9. BMC Cancer. 2016 Jul 16;16:487. doi: 10.1186/s12885-016-2490-z
10. Oncotarget. 2016 Jun 21. doi: 10.18632/oncotarget.10195.
11. Cancer Cell. 2017 Jun 12; 31(6):820-832.e3.
12. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Apr 23;116(17):8380-8389. doi: 10.1073/pnas.1821093116.
13. 2013 Aug 15;4:e767. doi: 10.1038/cddis.2013.283.
14. Cancer Discov. 2016 Apr; 6(4): 353–367.
15. Breast Cancer (Dove Med Press). 2014 Aug 4;6:123-33
16. N Engl J Med 2016; 375:1925-1936
17. N Engl J Med 2019; 381:307-316 DOI: 10.1056/NEJMoa1903765
18. Nature. 2019 Mar 13. doi: 10.1038/s41586-019-1019-4.
19. J Health Psychol. 2016 Dec 6. pii: 1359105316681062. [Epub ahead of print]
20. Curr Opin Psychiatry. 2015 Mar;28(2):194-8