Autismus-Spektrum-Störungen

Genetische Grundlagen der Autismus-Spektrum-Störung

Ein definierbares einzelnes Autismus-Gen ist nicht gefunden worden. Offenbar sind verschiedene genetische Anlagen für die Entwicklung von Autismus-Spektrum-Störungen förderlich; dies ließ sich bereits aus Zwillingsstudien ablesen [7] [8]. Die genetischen Muster (copy number variations, CNV), die gefunden wurden, sind nicht Autismus-spezifisch, sondern finden sich auch bei anderen psychiatrischen Krankheiten [9]. Allerdings besteht eine signifikante Assoziation der Autismus-Spektrum-Störungen mit de-novo-Duplikationen von 7q11.23 [10], dessen Verlust (Verlust des langen Arms von Chromosom 7) das Williams-Beuren-Syndrom verursacht, das (im Gegensatz zum Autismus) mit gesteigerten sozialen Fähigkeiten verbunden ist.

Gene, deren Veränderung mit einem erhöhten Risiko für Autismus-Spektrum-Störungen verbunden ist, sind solche für den neuronalen Transkriptionsfaktor und für den neuronenspezifischen Splicingfaktor, die in die Synapsenbildung und in Neurotransmission involviert sind [11].

Da das Verhältnis von ASD-betroffenen Kindern (m:f = 4-5:1) asymmetrisch ist, wird von einem Einfluss von Genen auf dem X-Chromosom auf die Gehirnentwicklung ausgegangen.

Epigenetische Modulation

Eine Untersuchung zur Ochratoxin A, einem Pilzgift, das in Nahrungsmitteln häufig vorkommt und vor allem bei männlichen Individuen neurotoxisch wirkt, zeigt, dass es wahrscheinlich seine Wirkung über eine Modulation von mikroRNAs und darüber auf eine veränderte Genaktivität eines spezifischen Zielgens entfaltet. Eines der möglichen Zielgene ist Neuroligin4X, das auf dem X-Chromosom liegt und bereits mit Autismus-Spektrum-Störungen in Zusammenhang gebracht wurde. Dieser Befund erklärt die männliche Dominanz bei der Geschlechtsverteilung der Autismus-Spektrum-Störungen. Und er kann auch erklären, wie eine Gen-Umwelt-Interaktion bei genetisch prädisponierten Kindern zur Auslösung von Autismus führt [12].

Einflussfaktoren

Umweltfaktoren

Es wurde beobachtet, dass eine Thalidomid-Exposition der Mutter dann Autismus-Spektrum-Störungen bei Nachkommen hervorrufen kann, wenn die Einnahmezeit mit dem Schluss des Neuralrohrs zusammenfällt [13]. Auch Antidepressiva während der Schwangerschaft können das Autismus-Risiko erhöhen [14] [15]. Für viele Medikamente, wie Valproinsäure, Thalidomid und Misoprostol, und für Alkohol wurde wahrscheinlich gemacht, dass sie über die Expression vieler Gene, die Zellproliferation, neuronale Differenzierung und Apoptose steuern, in Richtung Autismus wirken [16].

Kindliche Deprivation (Vereinsamung, Vernachlässigung) führt nach einer Studie zu einer Erhöhung des Risikos für Autismus-Spektrum-Störungen. Kinder, die in Rumänischen Heimen weggesperrt aufwuchsen, wurden nach ihrer Adoption in Englische Familien nachuntersucht. Die Menschen der Gruppe, die länger als 1/2 Jahr in solch einer Einrichtung unter mangelnder menschlicher Zuwendung, schlechter Hygiene und mangelnder Ernährung zugebracht hatte, wiesen auch noch im Erwachsenenalter gehäuft psychosoziale Störungen auf, wie mangelhaftes soziales Engagement, Hyperaktivität, mangelnde Aufmerksamkeit und auch Symptome von Autismus-Spektrum-Störungen 1)The Lancet Volume 389, ISSUE 10078, P1539-1548, April 15, 2017 DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30045-4.

Einfluss der Darmflora

Eine neue Richtung bezüglich Entstehung von Autismus-Spektrum-Störungen hat die Erforschung der Darmflora (Mikrobiom) aufgezeigt. Die im Stuhl nachweisbaren Mikrobiota und Metabolome (niedermolekulare Stoffwechselprodukte) von Autismus- und PDD-NOS-Kindern (PDD-NOS: pervasive developmental disorder-not otherwise specified) und die gesunder Kinder unterscheiden sich, wobei die Metabolome von PDD_NOS- und gesunden Kindern sich mehr ähneln als die von Autismus-Kindern und gesunden Kindern und. Entsprechend wurde bei Autismus-Kindern eine andere bakterielle Zusammensetzung des Dickdarminhalts gefunden als bei gesunden und PPD-NOS-Kindern. Beispielsweise zeigten sich bei Autismus-Kindern signifikant weniger Bifidobakterien und mehr Clostridien, Bacteroides, Pseudomonas, Prevotella und Enterobacterien [17].

Laut einer amerikanischen Untersuchung ist die Vielfalt der Bakterienspezies im Darm von Autismus-Kindern geringer als die nicht autistischer Kinder, wobei die Ausprägung der Symptome sich nicht wiederspiegelt. Auffällig war eine geringere Häufigkeit der Gattungen Prevotella, Coprococcus und nicht klassifizierter Veillonellaceae. Diesen Bakteriengattungen werden vielseitige Fähigkeiten beim Kohlenhydratabbau zugeschrieben. Obwohl als Ursache eine ungewöhnliche Kost nahelag, wurde in einer statistischen Auswertung der Ernährungsgewohnheiten festgestellt, dass Autismus-bedingte Veränderungen in sowohl der Gesamtvielfalt als auch in der individuellen Häufigkeit der Bakteriengattungen zwar mit der Anwesenheit autistischer Symptome korreliert, nicht aber mit den Diätmustern [18].

Während bei gesunden Kindern Faecalibacterien und Ruminococcus als Hauptgruppen der Darmbakterien festgestellt wurden, ergab sich in Untersuchungen bei Kindern mit Autismus-Spektrum-Störungen eine größere Breite vorherrschender Stämme, wobei einerseits etliche Stämme vermehrt auftraten (so Bacteroides, Sarcina und Clostridien-Stämme) und andere geringer gefunden wurden (wie Eubacterium-Stämme (bis auf E. siraeum), Bifidobacterien, Firmicutes, Verrucomicrobia) [19].

In einer Studie an Kindern mit spät manifest gewordenem Autismus (late-onset autism) ergab sich eine signifikante Korrelation zu anaeroben Bakterien (z. B. Clostridien) im oberen und unteren Magendarmtrakt [20] [21].

Veränderungen in der Darmflora wurden mehrfach bei ASD-Patienten festgestellt, vor allem bei denjenigen, die unter gehäuften Darminfektionen und Diarrhö leiden (wie es bei Autismus gehäuft der Fall ist). Vielfach wird bei der regressiven Form des Autismus (mit anfangs normaler Entwicklung und späterem, z. B. nach 3 – 4 Jahren beginnendem Abbau sozialer Kontakte) auf einen möglichen Zusammenhang mit einem auslösenden Magendarminfekt hingewiesen.

Darminfektionen bewirken eine Verminderung der Barrierefunktion nicht nur im Darm, sondern auch an der Blut-Hirn-Schranke. Dies wird mit einer gering erhöhten, aber deutlichen entzündlichen Aktivität im Gehirn in Zusammenhang gebracht, wie sie bei Autismus-Spektrum-Störungen gefunden wurde [22] [23] [24]. Es wird diskutiert, dass Umweltfaktoren (aufgenommen z. B. über den Darm) zu epigenetischen Veränderungen führen, die zu einer abnormen Veränderung des “Transkriptoms” führen, die wiederum abnorme Hirnfunktionen in Richtung ASD bewirken [25]. Ein interessanter Befund, der so erklärt werden könnte, ist die vermehrte Expression von Connexin 43 (Cx43) in Astrozyten im oberen Frontalhirn, wo soziale und empathische Fähigkeiten lokalisiert sind. Dieser Gedanke wird unterstützt durch Untersuchungen an enteralen Gliazellen (des autonomen Nervensystems des Darms), die den Astrozyten des Gehirns ähneln und mit vielen Zellen der Darmwand interagieren. Auch in ihnen ist die Cx43-Expression verändert [26].

Propionsäure, die durch bakteriellen Stoffwechsel im Darm zustande kommt (so durch kohlenhydratreiche Kost und vor allem durch Mais, der viel Omega-6- und keine Omega-3-Fettsäuren enthält), hat in Tierversuchen eine rasche Verhaltensänderung zur Folge, die dem Autismus entspricht. Auch die intracerebrale Injektion von Propionsäure fördert Autismus-ähnliche Verhaltensänderungen, so dass dies als Tiermodell der Erkrankung benutzt wird [27] [28] [29] [30]. Daher wird vermutet, dass eine diätetische, medikamentöse oder immunologische Beeinflussung des Darm-Mikrobioms, insbesondere der Bakterien, die Neurotoxine und Propionsäure bilden, einen therapeutischen Schlüssel bei der Autismus-Behandlung darstellt (siehe hier).

Einfluss der Ernährung

Da sich regelmäßig bei Kindern mit Autismus-Spektrum-Störungen Veränderungen in der Darmflora finden (s. o.), wird die Ernährung, so eine zunehmend als wahrscheinlich anzusehende Hypothese, eine wichtige Rolle bei Auslösung und Unterhaltung der Symptomatik spielen. Daher werden Diäten gesucht, die zu einer Besserung führen können.

Ein besonderer Befund, der auf die Rolle der Ernährung hinweist, ist der Nachweis von Antikörpern gegen Gliadin und Milchproteine in einer Subgruppe von Autismus-Kindern [31]. Entsprechend hat sich eine Gluten-freie und Casein-freie Ernährung als günstig herausgestellt[32] [33] [34] (siehe hier) .

Einfluss des mütterlichen Immunstatus

Das mütterliche Immunsystem wird als ein wesentlicher Faktor angesehen, der die Entwicklung des Gehirns des Kindes in utero beeinflusst. Eine erhöhte Entzündungsreaktion bei der Mutter, wie sie beim Asthma und bei Allergien vorliegt, führt statistisch beim Kind zu einer etwas erhöhten Inzidenz von Autismus-Spektrum-Störungen und Entwicklungsverzögerung (ohne Autismus) [35].

Kein Nachweis eines Einflusses von Impfungen

Bei Kindern, die mit gastrointestinalen Störungen in einer Klinik vorgestellt wurden, wurde in einigen Fällen auch Symptome von Autismus-Spektrum-Störungen diagnostiziert, der angeblich mit einer vorangegangenen Impfung gegen Mumps und Röteln assoziiert gewesen sein soll [36]. Diese 1998 veröffentlichten Ergebnisse konnten in den folgenden Jahren nicht bestätigt werden [37] [38] [39]. Der Artikel erwies sich als nicht haltbar und wurde 2010 wegen fehlerhafter Angaben und nicht deklarierter Fördermittel zurückgezogen, und der Erstautor erhielt ein Berufsverbot in Großbritannien. Wegen der Publizität hatte der Artikel bis dahin bereits ein deutliches Nachlassen der Impfbereitschaft zur Folge gehabt.

Das Thema ist 2014 erneut aufgekommen, da nach Reevaluation alter Studiendaten doch eine positive Assoziation mit Autismus-Spektrum-Störungen zumindest für junge männliche Impflinge scharzer Hautfarbe in den Raumgestellt wurde. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass der erniedrigte Vitamin-D-Status bei schwarzer Hautfarbe zur ASD-Entwicklung nach einer solchen Tripel-Impfung beitragen könnte [40]. Es bestehen jedoch ernsthafte Zweifel an der Glaubwürdigkeit der Resultate und deren Interpretation, so dass auch diese Arbeit vom Fachjournal zurückgezogen wurde [41] “because of possible undeclared competing interests of the author and peer reviewers” [42].

Diese Fälle zeigen, wie Impfgegner über von ihnen gesponsorte Fachartikel Angst – in diesem Fall vor Autismus – schüren, indem sie in unverantwortlicher Weise versuchen, Resultate zugunsten ihrer Anschauung zu manipulieren und mit unehrlichen Mitteln zu veröffentlichen. (Mehr zur Impfung siehe hier.)

Einfluss des Vitamin-D-Status

En erhöhter Vitamin-D-Spiegel (pränatal wie auch in früher Kindheit) senkt das Autismus-Risiko. Kinder mit Autismus-Spektrum-Störungen haben durchschnittlich einen erniedrigten 25-hydroxyvitamin-D [25(OH)D]-Spiegel. Als Begründung wird angenommen, dass aktiviertes Vitamin D die DNA-Reparaturgene hoch reguliert; ein D-Mangel führt dementsprechend zu einer Störung der zellulären Reparaturfähigkeit (z. B. der Gehirnzellen) der neu entstehenden DNA-Mutationen, was das Risiko für Autismus erhöht [43].

Einfluss des Folsäurestatus

Auch ein Folsäuremangel während der Embryonalentwicklung soll ein erhöhtes Autismus-Risiko zur Folge haben. [44] In der prospektiven Studie war festgestellt worden, dass eine Folsäure-Gabe während der Schwangerschaft das Risiko eines Autismus beim Kind von 0,21 auf 0,10% senkt [45] (siehe hier).

Inzwischen weiß man, dass der nichtsyndromische Autismus zu einem relativ hohen Prozentsatz durch eine Funktionseinschränkung der Rezeptoren bedingt ist, die Folsäure aus dem Blut den Gehirnzellen zur Verfügung stellen. Diese Funktionsminderung kommt durch Antikörper gegen den Folatrezeptor alpha, FRα, zustande, der an der Blut-Hirn- und der Plazentaschranke lokalisiert ist. Wird betroffenen Kindern hochdosiert Folinsäure (die wirksame Form der Folsäure) verabreicht, so verringerte sich laut einer Studie in einem Beobachtungszeitraum von 2 Jahren der anfängliche CARS-Score von schwerem auf moderaten oder milden Autismus (von durchschnittlich 41,34 auf 34,35), wobei 17 von 82 Kinder (20,7%) vollständig gesund wurden. 2)Autism Res Treat. 2019 Jun 18;2019:7486431. doi: 10.1155/2019/7486431.


Literatur   [ + ]

1. The Lancet Volume 389, ISSUE 10078, P1539-1548, April 15, 2017 DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30045-4
2. Autism Res Treat. 2019 Jun 18;2019:7486431. doi: 10.1155/2019/7486431.