Alzheimer-Demenz

Therapie

Es gelten die Prinzipien der Demenz-Behandlung (siehe hier).

Eine ursächliche Behandlung der Alzheimer-Demenz ist noch in Entwicklung. Sie hat zum Ziel, die Kaskade zur Bildung des Beta-Amyloids und des Tau-Proteins zu unterdrücken. Viele der Überlegungen zu einer ursächlichen Therapie stecken noch in den Anfangsstadien. Aber es scheint sich abzuzeichnen, dass ein multimodaler Ansatz erforderlich ist. Derzeit kommen hauptsächlich Therapiemaßnahmen in Betracht, die zu einer symptomatischen Verbesserung der kognitiven Hirnfunktionen führen.

Cholinesterasehemmer: Ein Mangel am synaptischen Überträger Acetylcholinesterase, der für die kognitiven Defizite verantwortlich gemacht wird, kann pharmakologisch durch reversible Hemmung der Acetylcholinesterase verbessert werden. Medikamente, die sich dafür eignen sollen, sind Donepezil, Galantamin und Rivastigmin. Rivastigmin ist ein Cholinesteraseinhibitor, dem eine günstige Wirkung bei milder bis moderater Alzheimer-Demenz bescheinigt wurde [10]. Metrifonat ist ein lang wirkender Cholinesteraseinhibitor, der eine Verbesserung im Gesamtbefinden, der Wahrnehmung und den Aktivitäten des täglichen Lebens bescheinigt wurde [11]. Eine neuere Cochrane-Zusammenstellung der Studien ergibt jedoch, dass die gesamte Substanzklasse nicht in der Lage ist, die Progression einer milden kognitiven Einschränkung zur Demenz zu verhindern; dagegen ist sie mit einem erhöhten Nebenwirkungsprofil belastet, vor allem gastrointestinal, so dass eine Empfehlung nicht gegeben wurde [12]. Eine im selben Jahr erschienene NEJM-Studie zeigt jedoch eine signifikante Verbesserung sowohl von Gedächtnis als auch der Aktivitäten des täglichen Lebens unter Donepezil (Donepezil|siehe hier).

Memantine: Memantine ist ein N-methyl-D-aspartate (NMDA)-Antagonist, der nach 6-monatiger Behandlung zu einer Verbesserung der Symptomatik bei mäßiger und schwerer Alzheimer-Demenz führen soll, insbesondere von aggressivem und agitiertem Verhalten [13][14]. Die Datenlage ist jedoch nicht eindeutig [15]. Klinische Studien belegen eine nur beschränkte Wirksamkeit; Alzheimer-Mausmodelle zeigen, dass eine initiale Wirksamkeit mit zunehmendem Demenzstadium abnimmt 1)Pharmacol Biochem Behav. 2016 Mar 3;144:60-66.

Melatonin: Melatonin ist ein Hormon des Gehirns, welches durch seinen Einfluss auf den Schlaf-Wachrhythmus bekannt geworden ist. Es hat antioxidative Eigenschaften und hemmt die Bildung von ß-Amyloid sowie die Hyperphopsphorylierung des Tau-Proteins. Melatonin schützt das Gehirn effektiv vor der Aß-Toxizität. Ihm wird eine potenzielle Funktion bei der Therapie der Alzheimer-Demenz zugesprochen. Studien fehlen noch [16]. Allerdings wurden in einer Metaanalyse von Studien keine signifikanten Verbesserungen der kognitiven Fähigkeiten festgestellt 2)Am J Alzheimers Dis Other Demen. 2015 Aug;30(5):439-47.

Curcumin: Curcumin ist ein pflanzliches Polyphenol mit vielfältigen medizinischen Wirkungen. Es hemmt die Aß-Plaque-Bildung im Gehirn und beschleunigt zudem auch deren Auflösung. Im Tierversuch verbessert es das räumliche Gedächtnis von Ratten indem es die Aktivität der Astrozyten, die für die Bildung des ß-Amyloids verantwortlich sind, hemmt. Es wird als ein potentielles Therapieprinzip für die Alzheimer-Demenz angesehen [17]. Bisher fehlen klinisch überzeugende Nachweise dafür 3)ScientificWorldJournal. 2014 Jan 22;2014:174282. doi: 10.1155/2014/174282.

Rapamycin: Rapamycin (Sirolimus®) ist Makrolid und wird seit längerer Zeit bereits als Immunsuppressivum zur Abstoßungsprophylaxe nach Nierentransplantation eingesetzt. Es hemmt mTOR, steigert die Autophagie (Recycling defekter Proteine) und vermag auch die Bildung von Amyloid ß zu vermindern. Insgesamt wirkt es neuroprotektiv. Rapamycin wird daher auch als mögliches Therapeutikum für die Alzheimer-Demenz angesehen [18].

Retinoide: Retinoide sind Analoge der Retinolsäure, einem Abbauprodukt von Vitamin A. Der nukleäre Retinolsäure-alpha-Rezeptor (RAR) spielt im Gehirn (Cortex, Amygdala, Hypothalamus, Hippocampus und Striatum) eine Rolle bei der Gedächtnisfunktion. Vitamin-A-Mangel führt bei Mäusen zu einem Abfall der Gedächtnisleistung und der räumlichen Orientierung 4)Pharmacol Biochem Behav. 2014 May;120:117-23. Beta-Amyloid hemmt die Bildung endogener Retinolsäure, was zu einer Herunterregulierung von RAR führt, was wiederum die Entwicklung der Alzheimer-Symptome fördert. Umgekehrt bewirken RAR-Agonisten (Retinoide) eine Verbesserung der Gedächtnisleistung im Tierversuch, und sie reduzieren im Altheimer-Modell die Amyloid-Akkumulation 5)Pharmacol Biochem Behav. 2014 May;120:117-23 [19].

Inkretinmimetika: Inkretinmimetika bewirken über GLP-1-Rezeptoren im Gehirn eine Neuroprotektion. Am Alzheimer-Tiermodell wurde sogar eine Restaurierung der in degenerativen Arealen veränderten Mikrostruktur der Hirngefäße unter Liraglutid nachgewiesen (siehe hier)!

Therapieziel Astrozyten: Da den Astrozyten eine zentrale Rolle in der Pathogenese der AD zukommt, sind sie in den Blick auch für mögliche Therapieansätze geraten. Der Astrocyten-specifische Gfa2-Promoter führte im Tierexperiment an der Maus zu einer verminderten Amyloid-Ablagerung und besseren kognitiven Funktion [20]. Dies könnte zu einem therapeutischen Ansatz für den Morbus Alzheimer führen.

Therapieziel Insulinsensitivität: Die Entwicklung einer Alzheimer-Demenz läuft bei Insulinresistenz beschleunigt ab. Ein chronischer Hyperinsulinismus ist mit einer kognitiven Verschlechterung assoziiert. Es wird angenommen, dass eine Verminderung der Insulinresistenz und ein Insulinmangel im Gehirn ein wichtiges Ziel der Behandlung des Morbus Alzheimer sein sollte[21].

Therapieziel Entzündungskaskade: Wenn es gelingt, die chronisch schwelende Entzündung im Gehirn zu stoppen, so wird laut Tierversuchen [22] auch eine Verbesserung der kognitiven Leistung und sogar ein Rüchgang der Amyloid-Einlagerung ins Gehirn zu erwarten sein können.

Immuntherapie: Theoretisch aussichtsreich scheint eine Immuntherapie zu sein, die in der präklinischen Frühphase der Alzheimer-Demenz ein Fortschreiten verhindern soll. Es werden Antikörper konzipiert, die gegen ß-Amyloid bzw. das Tau-Protein gerichtet sind. Eine Impfung wird angestrebt; jedoch sind noch erhebliche Nebenwirkungen zu überwinden.

Diät: Eine mediterrane Kost scheint günstig zur Vorbeugung einer vorzeitigen Demenz zu sein [23]. Antioxidantien in der Kost sind möglicherweise antidementiell wirksam [24]. Vitamin E allerdings scheint keine protektive Wirkung zu haben [25].

Neue Entwicklungen:
Die Forschung an Versuchstieren mit traumatisch bedingter kognitiver Beeinträchtigung hat zu neuen Erkenntnissen geführt: Eine Hemmung der Phosphodiesterase 4 wirkte einer dementiellen Entwicklung mit Amyloidablagerungen entgegen (s.o.). Solche Enzym-modulierenden Substanzen können möglicherweise zur Behandlung von Demenzformen in Frage kommen, die durch Hirntraumata zustande gekommen sind. 6) 2018 Feb;148:38-49. doi: 10.1016/j.nlm.2017.12.008.
Zu kurzer Schlaf fördert die Ablagerung von Amyloid-ß. Ein Schlaf von 6 Stunden mindestens wäre günstig. 7) 2018;61(2):645-651. doi: 10.3233/JAD-170032.

Weiteres zur Therapie siehe hier.


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Verweise

Literatur

  1. ? Front Neurol. 2012;3:63. doi: 10.3389/fneur.2012.00063. Epub 2012 Apr 20
  2. ? Neurobiol Dis. 2013 Jul 15. pii: S0969-9961(13)00199-X. doi: 10.1016/j.nbd.2013.07.005. [Epub ahead of print]
  3. ? Neurosci Biobehav Rev. 2012 May;36(5):1376-81
  4. ? J Neurosci. 2014 Sep 24;34(39):12982-99
  5. ? Curr Neuropharmacol. 2011 Dec;9(4):685-92
  6. ? J Neurosci. 2005 May 4;25(18):4649-58
  7. ? Int J Dev Neurosci. 2004 Nov;22(7):453-65
  8. ? ScientificWorldJournal. 2013;2013:589308. doi: 10.1155/2013/589308. Epub 2013 Feb 5
  9. ? Genet Med. 2011 Jun; 13(6):597-605
  10. ? Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2):CD001191. doi: 10.1002/14651858.CD001191.pub2.
  11. ? Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19;(2):CD003155.
  12. ? Cochrane Database Syst Rev. 2012 Sep 12;9:CD009132. doi: 10.1002/14651858.CD009132.pub2.
  13. ? Dement Geriatr Cogn Disord. 2009;27(2):164-72
  14. ? Int J Geriatr Psychiatry. 2008 May;23(5):537-45
  15. ? Ann Pharmacother. 2008 Jan;42(1):32-8
  16. ? Int J Mol Sci. 2013 Jul 12;14(7):14575-93.
  17. ? Am J Chin Med. 2013;41(1):59-70
  18. ? J Biochem Pharmacol Res. 2013 Jun;1(2):84-90
  19. ? Eur J Neurosci. 2013 Apr;37(7):1182-92
  20. ? J Neurosci. 2012 Nov 14;32(46):16129-40
  21. ? Drugs. 2012 Jan 1;72(1):49-66
  22. ? J Neurosci. 2014 Sep 24;34(39):12982-99
  23. ? Curr Alzheimer Res. 2011 Aug;8(5):520-42
  24. ? Neurobiol Dis. 2013 Jul 15. pii: S0969-9961(13)00199-X. doi: 10.1016/j.nbd.2013.07.005. [Epub ahead of print]
  25. ? Cochrane Database Syst Rev. 2012 Nov 14;11:CD002854. doi: 10.1002/14651858.CD002854.pub3.

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


 


Literatur   [ + ]

1. Pharmacol Biochem Behav. 2016 Mar 3;144:60-66
2. Am J Alzheimers Dis Other Demen. 2015 Aug;30(5):439-47
3. ScientificWorldJournal. 2014 Jan 22;2014:174282. doi: 10.1155/2014/174282
4. Pharmacol Biochem Behav. 2014 May;120:117-23
5. Pharmacol Biochem Behav. 2014 May;120:117-23
6. 2018 Feb;148:38-49. doi: 10.1016/j.nlm.2017.12.008.
7. 2018;61(2):645-651. doi: 10.3233/JAD-170032.