Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine erworbene Erkrankung, die durch eine meist nachts auftretende Ausscheidung des roten Blutfarbstoffs Hämoglobin mit dem Urin gekennzeichnet ist. Sie ist nicht direkt vererbbar, nicht infektiös und betrifft jungen Männer und Frauen gleichermaßen. Die Behandlung ist rein symptomatisch; in schweren Fällen kann eine Knochenmarktransplantation zur Heilung führen. Eine neue Therapiemöglichkeit wird durch Antikörper gegen das Komplementsystem (C5) eröffnet (1)Blood. 2009 June 25; 113(26): 6522–6527. Eculizumab hat die Therapie der PNH revolutioniert.

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Entstehung

Die Ursache der PNH liegt in einer erworbenen somatischen Mutation der Kodierung eines Enzyms  in blutbildenden Stammzellen (N-Acetylglukosaminyltransferase, Mutation des PIGA-gens auf dem X-Chromosom). Sie hat Auswirkungen auf die Blutbildung: die Zusammensetzung der Zelloberflächen Blutkörperchen bezüglich CD55 u. CD59 (Komplement-Regulationsproteine) ist verändert. Die Folge ist, dass die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) nicht mehr vor Auflösung (Hämolyse) geschützt sind und bei Aktivierung des Komplementsystems zerfallen.

Durch die Freisetzung des roten Blutfarbstoffs (Hämoglobin) wird das Blut verstärkt gerinnbar (thrombogen); es entwickelt sich eine Neigung zur Bildung von kleinsten Gerinnseln (Mikrothromben). Es kommt zur disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) und auch zu großen Gerinnseln mit Ausbildung von Thrombosen. Durch gleichzeitig einsetzende (gegenläufig wirksame) Auflösung der Gerinnsel werden die Spaltprodukte des Fibrin, die D-Dimere, im Blut erhöht gefunden.

Das freigesetzte Hämoglobin verbraucht Stickstoffmonoxid, das die Blutgefäße benötigen, damit sie nicht verkrampfen. Folgen sind Gefäßspasmen und eine regional verminderte Durchblutung, so auch in der Muskulatur. Dies erklärt die bei der PNH häufig auftretenden Muskelschmerzen.

Da es sich in aller Regel um eine somatische Mutation handelt, die erst erworben wird, tritt die PNH nicht gleich nach der Geburt, sondern erst im späteren Leben auf, meistens zwischen 25-45 Jahren. Die Größe des betroffenen Zellklons bestimmt die Ausprägung der Erkrankung.

Auslösung

Meist werden die Blutbildveränderungen als idiopathisch angesehen; manchmal jedoch scheinen sie mit Chemikalien oder Medikamenten assoziiert zu sein, die dann als Auslöser diskutiert werden. Die Erkrankung kann in Schüben verlaufen, wobei Medikamente (z. B. Chloramphenicol) oder Chemikalien (z. B. Benzol) Auslöser sein können.

Entwicklung und Prognose

Die PNH ist mit der Entwicklung eines MDS (myelodysplastisches Syndrom) und einer aplastischen Anämie assoziiert (in etwa 10 und 1%). Patienten mit einer aplastischen Anämie sollten bei Auftreten einer unerklärten Hämolyse bezüglich einer PNH untersucht werden.

Es können sich Komplikationen der Knochenmarksdysfunktion entwickeln, die eine Blutungsneigung, Thromboseneigung, Entwicklung einer Knochenmarkskrankheit inkl. einer Leukämie beinhalten können. Das mittlere Überleben ist je nach den eintretenden Komplikationen reduziert und liegt breit gestreut bei etwa 10-15 Jahren. (2)Blood. 2009 Jun 25;113(26):6522-7

Symptome

• Eine Anämie mit Müdigkeit und Leistungseinschränkungen ist häufig. Sie ist in der Regel normozytär und normochrom und durch die rezidivierende Hämolyse bedingt.
• Bei ausgeprägter Thrombozytopenie können Petechien (punktförmige Blutungen) in der Haut auftreten.
• Es entwickeln sich Thromben in kleinen und großen Gefäßen, sowohl arteriell als auch venös. Es können Durchblutungsstörungen in Extremitäten, dem Gehirn und den abdominellen Stromgebieten auftreten. So kann auch ein Budd-Chiari-Syndrom entstehen. Die Thrombosen und Embolien können auch schwer bis tödlich verlaufen.
• Bei Männern kann eine erektile Dysfunktion auftreten.
• Eine Splenomegalie ist häufig; sie ist bedingt durch eine vermehrte Blutbildung zur Kompensation einer Hämolyse.
• Schmerzen im Bauchraum, im Rücken, in den Lenden, in der Kehle (Ösophagusspasmen) und Kopfschmerzen kommen gehäuft vor.
• Muskelschmerzen (wegen Gefäßspasmen in der Muskulatur, s. o.),
• Das Restless-Legs-Syndrom tritt bei der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie gehäuft auf.

Diagnosestellung

Der morgendlich rote bzw. blutig aussehende Urin lässt zunächst an eine Blutung denken; die Laboruntersuchungen zeigen jedoch rasch, dass eine Hämolyse, d. h. ein Zugrundegehen bzw. Platzen der roten Blutkörperchen (Erythrozyten) im Blut zugrunde liegt. Die rote Farbe im Morgenurin stammt vom Hämoglobin und nicht von Erythrozyten.

Laborchemisch imponiert eine mehr oder weniger ausgeprägte Hämolyse (mit Erhöhung der LDH (Laktatdehydrogenase, sehr guter Verlaufsparameter), der Retikulozyten und des indirekten Bilirubins und einer Verminderung des freien Haptoglobins); häufig ist zudem eine Verminderung auch der Leukozyten und Thrombozyten. Wenn zudem eine Thrombophilie (Neigung zur Bildung von Blutgerinnseln) vorliegt, sollte an eine PNH gedacht werden.

Die Durchflusszytometrie zur fluoreszenzoptischen Bestimmung von CD 55 und 59 auf Leukozyten mit fluoreszierenden Antikörpern lässt ihre Abwesenheit erkennen (PNH-Zellen), was die Diagnose etabliert.

Eine Knochenmarkbiopsie und –stanze vervollständigt die Diagnostik bezüglich einer Schädigung der Stammzellen. Das Knochenmark ist in der Regel hyperzellulär; die Erythrozyten werden vermehrt nachgebildet, die Retikulozyten sind deutlich vermehrt. PNH-Zellen (s.o.) lassen sich differenzieren. PNH-Klone, die weniger als 10% ausmachen, sind in der Regel klinisch stumm und bedürfen keiner Therapie. (3)Blood. 2009 Jun 25;113(26):6522-7

Therapie

Die Behandlung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie richtet sich nach der Ausprägung der Symptomatik und dem klinischen Erscheinungsbild. (4) Br J Haematol. 2011 Jun;153(6):709-20. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08690.x In leichten Fällen beschränkt sie sich in leichten Fällen auf ein Zuwarten (wait-and-see-Strategie). Ansonsten wird je nach Schweregrad symptomatisch therapiert. Zum Spektrum der Therapiemöglichkeiten gehören:

• Bluttransfusionen bzw. Thrombozytentransfusionen nach Bedarf,
• Medikamente zur Anregung der Blutbildung (inkl. EPO),
• Gerinnungshemmung (Heparine, Cumarine),
• Unterdrückung des Komplementsystems (inkl. Antikörper gegen C5, Eculizumab),
• Transplantation von Knochenmarkstammzellen in sehr schweren Fällen (cave: Therapiemethode hat selbst hohe Morbidität und Mortalität); die Indikation wird wegen der häufig guten Wirkung von Eculizumab jetzt seltener gestellt.

Eine Eisensubstitution ist bei der PNH-Anämie in der Regel nicht indiziert; es ist eine Eisenüberladung des Körpers zu vermeiden.

Eculizumab

Insbesondere der Einsatz von Eculizumab scheint bei schwer verlaufenden Fällen Erfolg versprechend zu sein. Da unter Eculizumab-Therapie die Entwicklung von einer Meningikokken-Meningitis beobachtet wurde, wird eine Impfung gegen Neisseria mengingitidis empfohlen. In einer Studie sinkt die LDH in 85% deutlich; in 86% wird die Transfusionsbedürftigkeit gesenkt (5)Int J Hematol. 2011 Jun;93(6):704-714. doi: 10.1007/s12185-011-0867-y. Epub 2011 May 25. PMID: … Continue reading (6)Front Immunol. 2019 Jun 14;10:1157. doi: 10.3389/fimmu.2019.01157. PMID: 31258525; PMCID: … Continue reading Ravulizumab ist ein weiterer C5-Inhibitor, der ebenso effektiv wirkt. In einer Studie waren keine Meningokokkeninfektionen aufgetreten.  (7)Blood. 2019 Feb 7;133(6):540-549. doi: 10.1182/blood-2018-09-876805. Epub 2018 Dec 3. PMID: … Continue reading

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Verweise

• Hämolyse
• Erythrozyten
• Leukozyten
• Thrombozyten
• Thrombophilie

Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).