Mongersen

Mongersen ist ein Oligonukleotid, das als orales Medikament laut Studienlage zu einer klinisch eindrucksvollen Verbesserung des mittelschweren und schweren Morbus Crohn führt.

Wirkmechanismus

Beim Morbus Crohn wird eine starke Abnahme von TGF-ß1 gefunden. Sie ist bedingt durch einen Anstieg von SMAD7, einem intrazellulären Protein, welches die TGF-ß1-Wirkung über seine Bindung an den TGF-ß-Rezeptor verhindert.

Der Wirkungsmechanismus von Mongersen beruht auf einer Unterdrückung der Bildung von SMAD7. Dies hat zur Folge, dass der TGF-ß1-Signalweg wieder normalisiert und die Produktion entzündlich wirkender Cytokine unterdrückt wird [1][2].

Studien

  • In einer Studie an Mäusen wurde gezeigt, dass Mongersen die Bildung SMAD7 senkt und eine experimentelle Crohn-Entzündung verhindert [3].
  • In einer Phase-1-Studie an 15 Patienten mit aktiven Morbus Crohn wurde gezeigt, dass Mongersen beteits 8 Tage nach der ersten Dosis den CDAI-Index um über 70 Punkte senkt [4].
  • In einer Phase-2-Studie an 166 Patienten mit 3 verschiedenen Dosen und Placebo wurde der CDAI vor der Gabe von Mongersen und an den Tagen 15 und 28 bestimmt. Als Remission wurde ein CDAI von unter 150 bezeichnet. Die Remissionen lagen in den Gruppen von 160, 40 und 10 mg bei 65%, 55% und 12% (Placebo bei 10%). Eine Verbesserung um mindestens 100 CDAI-Punkte wurde in 65, 45 und 22% gefunden (Placebo 26%), eine über 28 Tage anhaltende Verbesserung in 72, 58 und 37% (Placebo 17%) [5]. Kritisiert wird an der Studie, dass die Einschlusskriterien nur auf dem CDAI und nicht auf objektiveren (endoskopischen) Kriterien beruhten. Unerklärlich scheint die Diskrepanz zwischen der eindrucksvollen klinischen Besserung und der nur mäßigen Besserung der Entzündungsparameter wie CRP. Als bemerkenswert wird bezeichnet, dass die Wirkung deutlich länger anhält, als bei den TNF-alpha-Blockern (wie Infliximab), so dass auf eine Bestätigung durch weitere Studien gewartet wird [6].
  • In einer Studie wurde eine Verbesserung des endoskopischen Befundes untersucht: bei 48% der 63 auswertbaren Crohn-Patienten, die über 12 Wochen orales GED-0301 (160 mg/day) erhalten hatten, war eine Remission (CDAI <150) eingetreten. Bei insgesamt 67% wurde ein Ansprechen (Reduktion um > 100 CDAI-Punkte) festgestellt. 1) 2018 Jan;154(1):61-64.e6. doi: 10.1053/j.gastro.2017.08.035. Epub 2017 Aug 25.

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Verweise

Literatur

  1. ? Gastroenterology 2006;131:1786-1798
  2. ? N Engl J Med. 2015 Mar 19;372(12):1104-13
  3. ? Gastroenterology 2006;131:1786-1798
  4. ? Mol Ther 2012;20:870-876
  5. ? N Engl J Med. 2015 Mar 19;372(12):1104-13
  6. ? N Engl J Med 2015; 372:1166-1167


Literatur   [ + ]

1. 2018 Jan;154(1):61-64.e6. doi: 10.1053/j.gastro.2017.08.035. Epub 2017 Aug 25.