Marfan-Syndrom

Das Marfan-Syndrom (MFS) gehört zu den genetischen Erkrankungen des Bindegewebes mit Hauptmanifestationen an Herz und Blutgefäßen, Augen sowie Knochen und Gelenken. 1)Ann Cardiothorac Surg. 2017 Nov;6(6):582-594. doi: 10.21037/acs.2017.11.03 2)Appl Clin Genet. 2016 May 9;9:55-65. doi: 10.2147/TACG.S96233. Etwa 80% der Betroffenen weist eine Manifestation am Herzkreislaufsystem auf. Die häufigste und schwerwiegendste Manifestation betrifft ein Aortenaneurysma, das sich zur Aortendissektion weiterentwickeln und rupturieren kann. Die Sterblichkeit ist hoch.


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Häufigkeit

Die Prävalenz liegt bei mindestens 1 auf 5000 3)Clin Case Rep. 2017 Jul 18;5(9):1429-1434. doi: 10.1002/ccr3.1058.. Beide Geschlechter sind gleich häufig betroffen.

Genetische Ursache

Das Marfan-Syndrom ist eine von vielen genetisch bedingten Bindegewebskrankheiten. Ursächlich ist ein Mangel am Matrixprotein Fibrillin-1. Es besteht eine FBN1-Mutation auf dem langen Arm von Chromosom 15; die Vererbung ist autosomal-dominant. Die Mutation bewirkt eine überschießende Bildung von TGF-beta (transforming growth factor beta). Die Veränderung des Fibrillins führt zu einer Bindegewebsschwäche mit Auswirkung auf die Stabilität des Binde- und Stützgewebes sowie des Knochen- und Gelenksystems.

Genetische Grundlage ist eine heterozygote Mutation im FBN1-Gen auf Chromosom 15 4)Nature. 1991; 352: 337–339. Inzwischen gibt es mindestens 57 Varianten des Gens. 5) 2018 Jan 22;13(1):16. doi: 10.1186/s13023-017-0754-6. Das Genprodukt ist Fibrillin-1, ein Bestandteil der extrazellulären Matrix des Bindegewebes; es erfüllt strukturelle und regulatorische Funktionen.

Die Erkrankung wird autosomal dominant vererbt. In etwa 1/3 der Fälle wird von einer de-novo-Mutation (neue, erworbene Anomalie im verantwortlichen Gen) ausgegangen; in diesen Fällen lässt sich eine familiäre Belastung nicht nachweisen. 6)Lancet. 2005 Dec 3;366(9501):1965-76. 7)Appl Clin Genet. 2016 May 9;9:55-65. doi: 10.2147/TACG.S96233.

Auch weitere Gene können ähnliche Manifestationen wie die eines MFS bewirken; es handelt sich beispielsweise um TGFBR2 (transforming growth factor ß receptor type II gene, TGFBR2) auf Chromosom 3 8)Nat Genet. 1994 Nov;8(3):264-8.. Es ist für das MFS Typ 2 verantwortlich, das sog. Loeys-Dietz-Syndrom, oder die Gene SMAD2/3. 9)Ann Cardiothorac Surg. 2017 Nov;6(6):582-594. doi: 10.21037/acs.2017

Diagnostik

Die Diagnose des Marfan-Syndroms wird nach den Ghent-Kriterien diagnostiziert 10)Am J Med Genet. 1996; 62: 417–426. Es kommt ins Blickfeld, wenn Veränderungen des Körperbaus auffallen, insbesondere (in wechselnder Häufigkeit) 11)J Med Genet. 2010 Jul;47(7):476-85. doi: 10.1136/jmg.2009.072785. 12)Spec Care Dentist. 2013 Sep-Oct;33(5):248-54. doi: 10.1111/scd.12018. Epub 2013 Feb 28. 13)Am J Med Genet A. 2004 Dec 15;131(3):240-8.:

  • langschmaler Habitus,
  • Thoraxverformung wie Hühnerbrust (pectus carinatum) oder Trichterbrust (pectus excavatum),
  • unproportional lange Extremitätenknochen,
  • Skoliose (Wirbelsäulenverbiegung, Spondylolisthesis (Wirbelgleiten)
  • „Spinnefingrigkeit“ (Arachnodactylie),
  • Retrognathie des Unterkiefers und erhebliche Fehlstellung der Zähne
  • Gelenkschlottern, Hypermotilität und Überstreckbarkeit von Gelenken,
  • Fingerkontrakturen und Kontrakturen können besonders bei Kindern mit rasch fortschreitendem MFS vorliegen,
  • Plattfüße, Senkfüße,
  • hoher Gaumen.

Die Diagnose wird umso wahrscheinlicher, je mehr der Symptome vorliegen. Ist in der nahen Blutsverwandtschaft ein MFS-Diagnose vor, so reichen schon wenige für einen Verdacht. 14)Lancet. 2005 Dec 3;366(9501):1965-76. Die Diagnose wird wahrscheinlich, wenn eine

  • Aortenklappenerkrankung mit Erweiterung des Aortenansatzes oberhalb der Aortenklappe und eine
  • Lindenschlottern, Linsendislokation und -ektopie, meist an beiden Augen: Verlagerung (Dislokation) der Linsen durch Schwäche der Aufhängung (in etwa 60%) 15)Trans Am Ophthalmol Soc. 1981;79:684-733.. So Entstehung einer Subluxation, einer Luxation und schließlich einer Ektopie (vollständige Fehllage meist in der Vorderkammer des Auges). Oft ist eine Sehstörung die Folge (z. B. Doppelbilder).

festgestellt wird. Sie werden nach der Ghent-Nosologie als die Kardialsymptome angesehen. Die Diagnose wird im Zweifel durch Nachweis einer FBN1-Mutation gesichert.

Wenn in der Familienanmanese bereits ein Marfan-Syndrom diagnostiziert wurde, ist bereits ein schwacher klinischer Hinweis Grund genug, eine genetische Analyse durchzuführen. Denn es wird betont, dass eine möglichst frühzeitige medikamentöse Vorbeugung einer fortschreitenden Herzkreislaufkomplikation (s. u.) von entscheidender Bedeutung für die Prognose sein kann. 16)Appl Clin Genet. 2016 May 9;9:55-65. doi: 10.2147/TACG.S96233.

Manifestationen

Das Marfan-Syndrom hat verschiedenste Manifestationen 17)Am J Med Genet A. 2008 Dec 15;146A(24):3157-66. doi: 10.1002/ajmg.a.32595.:

Skelett-Veränderungen

Sie finden sich in 31% (siehe unter Diagnostik). Allerdings sind Marfan-ähnliche Symptome auch bei anderen Bindegewebserkrankungen zu finden 18)Am J Med Genet A. 2008 Dec 15;146A(24):3157-66. doi: 10.1002/ajmg.a.32595.. Je nach Art der FBN1-Mutation scheint die Auswirkung auf das Skelett unterschiedlich zu sein. Bei einer R2726W-Variante beispielsweise wurde bei Zwillingen ein langes Gesicht, eine schwere Trichterbrust, in einem Fall eine Skoliose und die Abwesenheit sonstiger Veränderungen am Skelett gefunden. 19)BMC Musculoskelet Disord. 2016 Feb 15;17:79. doi: 10.1186/s12891-016-0935-9.

Kardiovaskuläre Manifestationen

Herzrhythmusstörungen  sind häufig. Mit am häufigsten und quo ad vitam am risikoreichsten ist die Aortendissektion; sie wird in etwa 19% diagnostiziert 20)Am J Med Genet A. 2008 Dec 15;146A(24):3157-66. doi: 10.1002/ajmg.a.32595 21)Verh K Acad Geneeskd Belg. 2009;71(6):335-71.. Es wird daher bereits bei einer Aortenerweiterung eine prophylaktischen Operation zu diskutiert. Medikamentös werden zunehmend Betablocker und Angiotensinrezeptorantagonisten (AT1-Blocker) als gleichwertige, wenn nicht als bessere Alternative angesehen 22)Ann Cardiothorac Surg. 2017 Nov;6(6):654-661. doi: 10.21037/acs.2017.11.09. In Studien wurde festgestellt, dass z. B. Losartan möglicherweise das Fortschreiten eines Aortenaneurysmas zur Dissektion verzögert. Als Biomarker für eine Progredienz werden total Homocystein, der transformierende Wachstumsfaktor beta im Serum, and  die Lysyloxidase genannt. 23)Appl Clin Genet. 2016 May 9;9:55-65. doi: 10.2147/TACG.S96233.

Lungenmanifestation

Bei einem Marfan-Syndrom kommt es gelegentlich (in 5-11%) zu einem spontan auftretenden Pneumothorax, meist auf dem Boden sich frühzeitig bildender Emphysemblasen. Auch kommen gehäuft Pneumonien, Bronchiektasen und eine Fibrose der Oberlappen vor 24)Thorax. 1984 Oct;39(10):780-4. 25)J Thorac Dis. 2017 Dec;9(12):E1100-E1103. doi: 10.21037/jtd.2017.11.66.

Ausweitung des Duralsacks

Sie findet sich meist im lumbalen Bereich und führt zu einer Erweiterung des Spinalkanals und einer Verschmälerung der umgebenden Knochenteile der Wirbel. Auch eine Meningocele kann entstehen. Die Auswirkungen betreffen Schmerzen im unteren Rücken, Kopfschmerzen, Schwäche der Oberschenkel und Beckenbodenbeschwerden 26)Appl Clin Genet. 2016 May 9;9:55-65. doi: 10.2147/TACG.S96233.

Orale Manifestation

Typisch für das Marfan-Syndrom ist ein hoher Gaumen und ein zu kleiner und zurückstehender Unterkiefer mit (oft wildem) Fehlstand der Zähne. 27)Clin Case Rep. 2017 Jul 18;5(9):1429-1434. doi: 10.1002/ccr3.1058.

Manifestation am Auge

Sie finden sich in etwa 9% der Fälle 28)Am J Med Genet A. 2008 Dec 15;146A(24):3157-66. doi: 10.1002/ajmg.a.32595.. Häufig (in etwa 60%) findet sich eine Dislokation der Linse beidseits. Wegen dadurch bedingter Sehstörungen (meist Doppelbilder) wird häufig operiert. Eine sklerale Linsenfixation zeigt bei einer Nachverfolgung über im Schnitt 4 Jahre ein zufriedenstellendes Ergebnis. 29)BMC Ophthalmol. 2017 Dec 6;17(1):235. doi: 10.1186/s12886-017-0625-x. Neben der Linsendislokation finden sich am Auge häufig eine Verlängerung der Bulbi und  eine Abflachung der Corneabiegung, eine Neigung zu früh entstehender Katarakt, einem Glaukom und Amblyopie (Kurzsichtigkeit). 30)Acta Ophthalmol. 2013 Dec; 91(8):751-5

MFS und Schwangerschaft

Die Komplikationsrate des Marfan-Syndrom ist in der Schwangerschaft erhöht, insbesondere wegen Aortendissektion und Herzinsuffizienz; zusätzlich besteht eine erhöhte Rate an verlängerten postpartalen Blutungen. 31)Ann Cardiothorac Surg. 2017 Nov;6(6):642-653. doi: 10.21037/acs.2017.10.07. In einer Zusammenstellung von 21 Fällen kam es zu keinem Todesfall, aber zu 2 Herzoperationen 32)BJOG. 2014 Apr;121(5):610-7. doi: 10.1111/1471-0528.12515 In einer anderen Studie wurden bei etwa 7,000,000 Geburten 339 Geburten von Frauen mit MFS gezählt. Von ihnen ist 1 gestorben, 6 hatten eine Aortendissektion. Eine Schnittentbindung erfolgte überdurchschnittlich vorzeitig und häufig (OR um 2). Die Kinder waren im Mittel (OR 2,06) zu klein für das Schwangerschaftsalter. Ein deutlich erhöhtes Risiko betraf Herzrhythmusstörungen (ORetwa 10), und einen Pneumothorax (OR über 50) 33)Am J Perinatol. 2015 Feb;30(2):123-30. doi: 10.1055/s-0034-1376179

Therapie

Die Behandlung konzentriert sich auf eine Vorbeugung und die Beherrschung von Komplikationen (wie Aortenklappenersatz, Operation einer Aortendissektion). Möglicherweise können ß-Blocker einer Aortenerweiterung und -dissektion vorbeugen 34)Dtsch Arztebl 2008; 105: 483-491.

Wegen des deutlich erhöhten Endokarditis-Risikos wird eine Antibiotikaprophylaxe bei interventionellen Eingriffen (Zahnbehandlung, Endoskopie) diskutiert 35)Dtsch Arztebl 2008; 105: 483-491.

Neue Therapiemöglichkeiten werden in Antagonisten zu TGF-beta (s.o.) gesucht. Im Mausmodell kann die Bildung eines Aortenaneurysmas durch TGF-beta-neutralisierende Antikörper oder AT1-Blocker (Losartan) verhindert werden 36)Science. 2006 Apr 7;312(5770):117-21.

Verweise

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


 


Literatur   [ + ]

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