KRAS-Onkogen

KRAS-Onkogen ist das Akronym für „Kirsten rat sarcoma viral oncogene“. Es ist ein Onkogen, dessen Mutation zur Krebsentstehung vor allem bei Adenokarzinomen beiträgt. KRAS-Mutationen bedeuten eine schlechte Prognose für viele Krebsarten. Es gibt jedoch neue KRAS-spezifische Therapieansätze.

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Biochemie

KRAS gehört zur RAS-Superfamilie. Das Gen kodiert für ein kleines GTPase-Transduktorprotein, das als KRAS bekannt ist. Es ist eine Gruppe kleiner Guanosintriphosphat (GTP)-bindender Proteine. Die Guanosin-Triphosphatase-Aktivität (GTPase-Aktivität) ist in RAS-Mutanten erheblich herabgesetzt. Es sind verschiedene Mutationen bekannt.

Bedeutung

Mutationen im KRAS sind verantwortlich für körperliche Fehlbildungen (u. a. Kleinwüchsigkeit, Gesichtsanomalien, Herzfehlbildungen) die als Noonan-Syndrom und CFC-Syndrom (cardio-facio-cutaneous syndrome) bekannt sind. Andere Mutationen erhöhen das Krebsrisiko. (1)Hum Mutat. 2008 Aug;29(8):992-1006  (2)J Mol Med. 2007 Mar;85(3):227-35

KRAS-Mutation: schlechte Prognose bei Krebs

Es wurde angenommen, dass die Behandlung von Lungen– und Dickdarmkrebs durch Hemmstoffe der EGFR-Tyrosinkinase (EGFR: epidermal growth factor receptor) und durch Antikörper gegen EGF-Rezeptoren (wie Cetuximab, Erbitux®) gute therapeutische Erfolge bringen würde. Dies ist jedoch nur in einem kleinen Teil der Patienten der Fall, beim kolorektalen Karzinom nur in 30-40%. (3)Virchows Arch. 2008 Nov;453(5):417-31

Es hat sich herausgestellt, dass es insbesondere Patienten sind, bei denen eine KRAS-Mutation nachweisbar ist, die auf diese Therapie nicht adäquat ansprechen. Tumore, die ursprünglich einen KRAS-Wildtyp enthalten, entwickeln in der Mehrzahl nach einigen Monaten eine KRAS-Mutation und damit zusammenhängend eine Resistenz gegenüber Cetuximab (4)Nature. 2012 Jun 28;486(7404):532-6.

Der Nachweis einer KRAS-Onkogen-Mutation ist ein negativer Praediktor: er sagt voraus, dass eine Behandlung mit Cetuximab erfolglos sein wird. Das Überleben von Patienten ohne KRAS-Mutation ist signifikant höher als bei denen mit Mutation (16,3 vs. 6,9 Monate) (5)Cancer Res. 2006 Apr 15;66(8):3992-5. Dies hat sich inzwischen vielfach bestätigt.

Inzwischen werden KRAS-Mutationen regelmäßig im histologischen Präparat bei z. B. metastasierenden kolorektalen Karzinomen bestimmt. Die Tendenz geht dahin, dass Patienten mit nicht resektablem linksseitigem metastasierendem kolorektalem Karzinom (mCRC) und KRAS-Wildtyp Cetuximab zusammen mit Chemotherapie (FOLFIRI bzw. FOLFOX) bereits als Erstlinientherapie angeboten bekommen. (6)J Cancer Res Clin Oncol. 2014 Sep;140(9):1607-14. doi: 10.1007/s00432-014-1678-3.

KRAS als therapeutisches Ziel

Neue Erkenntnisse eröffnen möglicherweise Therapieoptionen über KRAS. Beispielsweise wirkt Wildtyp-KRAS wachstumshemmend bei Krebs mit KRAS-Mutanten. Es führt bei mehreren Tumoren zu einer reduzierten Tumorlast. Die Forschung sucht nach den Mechanismen. (7)Acta Pharm Sin B. 2019 Sep;9(5):871-879. DOI: 10.1016/j.apsb.2019.03.002. Epub 2019 Mar 6. PMID: … Continue reading

Eine therapeutische KRAS-Blockade scheint nach der Entdeckung einer „Tasche“ im Molekül, in die hinein ein Medikament passen könnte, greifbar zu werden. Solche Medikamente (Sotorasib, AMG 510, und Adagrasib, MRTX849 ) sind für das nicht kleinzellige Lungenkrazinom mit KRAS-G12C-Mutation in klinischer Prüfung. (8)Mol Cancer. 2021 Oct 4;20(1):128. DOI: 10.1186/s12943-021-01422-7. PMID: 34607583; PMCID: … Continue reading Sie könnten bei Tumoren wirken, bei denen sehr häufig KRAS-Mutationen gefunden werden, so auch bei dem duktalen Pankreaskarzinom (90%), Darmkrebs (Kolonkarzinom, 30-50%), Krebs der Gallenwege (28%), Uteruskrebs, (Endometrium u. Zervix, ca. 25%), Lungenkrebs (20%) und bei Krebs im Harntrakt (5%). (9)Acta Pharm Sin B. 2019 Sep;9(5):871-879. DOI: 10.1016/j.apsb.2019.03.002. Epub 2019 Mar 6. PMID: … Continue reading

Ein neu entwickelter oraler KRAS-G12C-Inhibitor (Divarasib) hat sich als wirksam und verträglich erwiesen. Eine jetzt veröffentlichte Zulassungsstudie an Patienten mit einer KRAS G12C-Mutation zeigt beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) ein Ansprechen in 53,4% und beim Darmkrebs von 29,1%; das mittlere progressionsfreie Überleben lag bei 13,1 und 5,6 Monaten. In nur 14% musste die Dosis wegen Nebenwirkungen reduziert werden. Die Wirksamkeit konnte über einen Rückgang der im Blut zirkulierenden KRAS-Tumor-DNA (liquid biopsy) dokumentiert werden. (10)N Engl J Med 2023; 389:710-721 DOI: 10.1056/NEJMoa2303810

Verweise

• Kolorektales Karzinom
• Tumormarker
• Antikörper in der Tumortherapie
• Tyrosinkinasehemmer
• Onkogene

Autor: Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (s. Impressum)