Atopische Dermatitis

Die atopische Dermatitis, die früher auch als Neurodermitis bezeichnet wurde, ist ein endogenes Ekzem mit der Neigung zu rezidivierenden Infektionen der Haut. Es handelt sich um eine häufige Erscheinung bei Kindern, die sich mit den Jahren meist verliert, in einigen Fällen jedoch das gesamte Leben bestehen bleibt.


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Das Wichtigste

Kurzgefasst
Die atopische Dermatitis (Neurodermitis) ist eine Erkrankung der Haut, die durch eine Störung ihrer Barriere- und Schutzfunktion gekennzeichnet ist.

Ursache: Als Hauptursache hat sich ein genetischer Defekt des Filaggrins herausgestellt, eines von der Haut gebildeten Stoffs, der ihre Verhornung fördert. Es gibt aber auch andere Ursachen mit gleichem Effekt.

Entwicklung: Die Erkrankung kann sich bereits ab dem 3. Lebensmonat nach der Geburt mit Milchschorf manifestieren. Typisch sind wiederkehrende Ekzeme mit starkem Juckreiz und Hautinfektionen. Die Symptome können sich im Laufe des Lebens verlieren. Aber es kann sich auch eine zunehmenden Allergieneigung ausbilden; es beginnt dann ein atopischer Marsch“. Besonders häufig treten Asthma und Nahrungsmittelallergien auf.

Superinfektion: In einem sich selbst verstärkenden Zirkel besiedeln bestimmte Bakterien (Staphylokokkus aureus) die Haut überall und führen zu einer weiteren Abnahme der Hautbarriere und zu einer verstärkten Auseinandersetzung des Immunsystems mit eindringenden Keimen und Allergenen, was die Schutzfunktion der Haut weiter schädigt.

Behandlung: Es gibt eine Reihe von Maßnahmen, die sich bei milden Fällen bewährt haben (s. u.). Bei aufflammenden Ekzemen sollte die Behandlung so früh wie möglich einsetzen. Sie hat eine Stärkung des Hautschutzes und damit eine Vorbeugung einer weiteren Verschlechterung zum Ziel (s. u.). Kortisonpräparate sind manchmal nicht zu vermeiden; allerdings schädigen sie auf Dauer die Haut. Antibiotika und Cyclosporin sind Maßnahmen, die unter erfahrener ärztlicher Kontrolle in schweren Fällen eingesetzt werden können. Durch Biologica zeichnen sich neue Therapieoptionen ab, sowohl für die Hautentzündung, als auch für den Juckreiz (s. u.).


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Häufigkeit

In Industrieländern sind 10-20% der Kinder und 1-3% der Erwachsenen von einer atopischen Dermatitis betroffen [1].

Pathogenese

Die atopische Dermatitis ist eine Erkrankung der Haut, dem größten Organ des Körpers. Eine der wesentlichsten Aufgaben ist ihr Schutz vor schädlichen Einflüssen der Umwelt. Und dieser Schutz ist bei der atopischen Dermatitis defekt. Ursächlich liegt ihr eine Störung der Hautbarriere zugrunde. Speziell die gestörte Barrierefunktion der Hornschicht der Haut (Stratum corneum) führt dazu, dass Allergene und Bakterien leicht die Haut durchdringen und, über Kontakt mit dem Immunsystem, eine Entzündungsantwort hervorrufen können. Die frühere Vorstellung einer primären Erkrankung des Immunsystems ist verlassen worden.

Filaggrin: ein Schlüssel zum Verständnis der atopischen Dermatitis

Der atopischen Dermatitis liegt eine genetische Veranlagung zugrunde. Inzwischen sind mehrere genetische Faktoren identifiziert, die zu der charakteristischen Barrierestörung der Haut führen. Eine der verbreitetsten Mutationen betrifft das Filaggrin-Gen (FLG).

  • Filaggrin verbindet Keratinfasern und stabilisiert so das Keratin der Hornhaut.
  • Der Abbau von Filaggrin führt zudem zu einem Feuchtigkeitsfaktor (natural moisturing factor, NMF), der die notwendige Hydratation und Weichheit der Hornschicht aufrechterhält und zudem für einen leicht sauren pH sorgt (normal 4,0 – 6). Die Haut bei atopischer Dermatitis ist alkalischer, was sich auf Funktionen und die bakterielle Besiedlung der Haut auswirkt.

Eine Filaggrin-Defizienz erklärt damit die Trockenheit und Verletzlichkeit der Haut, die als Ursache der atopischen Dermatitis angesehen wird, sowie eine veränderte Keimbesiedlung.

Bakterielle Hautbesiedlung: Staphylokokkus aureus

Die Haut besitzt normalerweise eine hocheffektive Abwehrfunktion gegen Bakterien, Viren und Pilzen in Form von „antimikrobiellen Peptiden“ (AMP, Beispiel Cathelicidin). Die Bildung der AMP wird von Hautfetten (Ceramid-Abbauprodukten) kontrolliert: sie stimulieren die mikrobielle Abwehr [2]. Eine Verminderung von Ceramid in der Haut, wie sie bei der atopischen Dermatitis vorliegt, verschlechtert sie.

Eine Anhebung des Haut-pH’s hat eine Veränderung der bakteriellen Hautbesiedlung zur Folge: bei praktisch allen Neurodermitis-Patienten wird Staphylokokus aureus gefunden, ein Keim, der für kleine Abszesspusteln der Haut verantwortlich ist. [3][4][5]. Bei in-vitro-Versuchen zeigen die Abbauprodukte des Filaggrin (UCA und PCA) eine ausgeprägte Hemmwirkung auf S. aureus. Die Hemmwirkung fällt bei der Filaggrin-Defizienz der atopischen Dermatitis weg [6].

Staphylococcus aureus ist nicht nur in den Hautläsionen sondern überall auf der trockenen Haut der Neurodermitis-Patienten zu finden. Er bewirkt eine Aktivierung der Keratinozyten (Hornhaut-bildenden Zellen) und ist somit aktiv an der Entstehung und Perpetuierung der atopischen Dermatitis beteiligt [7]. Seine Bekämpfung gehört damit zu den Therapiezielen (s. u.).

Lokale Entzündung und erhöhte Bereitschaft für Allergien

Mit der gestörten Hautbarriere der atopischen Dermatitis wird auch die bei ihr erhöhte Bereitschaft für Asthma in Zusammenhang gebracht. Allergene können leichter als bei normaler Haut in den Körper eindringen und zur Sensibilisierung und schließlich zu hyperergen Reaktionen auch an Schleimhäuten (Bronchialsystem, Nasenschleimhaut) führen [8][9]. Durch die Sensibilisierung entwickelt sich die „exogene“ Form der atopischen Dermatitis. Der Übergang von der „endogenen“ Form in die exogene ist durch Erscheinen von erhöhtem IgE nachweisbar. Vermittelt wird er durch verschiedene Allergene, von denen der Hausstaub mit den Milbenallergenen die größte Rolle spielt, noch vor den Nahrungsmittelallergenen [10]. Kinder mit atopischer Dermatitis und Nahrungsmittelallergie sind in über 90% allergisch auf Kuhmilch, Eier, Erdnüsse und Fisch [11].

Von Bedeutung in diesem Prozess sind die dendritischen Zellen der Haut (Langerhans Zellen in der Epidermis) mit ihren IgE-Rezeptoren, deren Aufgabe es ist, Antigene von außen aufzunehmen. Sie wandern von dort zu den Lymphknoten und präsentieren sie dort den Th2-Lymphozyten (T-Helferzellen), die eine Immunabwehr vorbereiten [12]. Später eindringende Antigene treffen dann auf ein bereits sensibilisiertes Immunsystem, das daraufhin eine Entzündungsreaktion bewirkt, wobei eosinophile Granulozyten und Mastzellen eine Rolle spielen. Die Mastzellen entlassen u. a. Histamin, welches zu der lokalen Rötung, Schwellung und dem typischen Juckreiz führt. Die Sensibilisierung des Immunsystsems wirkt sich auch an anderen Stellen des Körpers aus und bewirkt beispielsweise eine allergische Reaktion an Schleimhäuten, wenn auch dort Allergene antreffen. Die Neurodermitis des Kindes kann damit zum Start einer Allergielaufbahn im weiteren Leben führen, die als „atopischer Marsch“ bezeichnet wird.

Überaktives Immunsystem und Barrierefunktion der Haut

Die Bildung von Filaggrin wird durch Th2-Zytokine (wie Interleukin-22) herunter reguliert [13]. Immunologische und entzündliche Reaktionen führen über solche Zytokine damit zu einer erhöhten Verletzlichkeit der Haut und zu einer lokalen Ekzembereitschaft. Ein überaktives Immunsystem mit einer zu intensiven Abregulation von Filaggrin kann somit ebenfalls einen Faktor darstellen, der die Entstehung einer atopischen Dermatitis fördert.

Netherton’s Syndrom

Es gibt nach bisheriger Kenntnis viele genetische Faktoren, die die Entstehung einer atopischen Dermatitis fördern [14]. Das Netherton-Syndrom beispielsweise ist eine schwere Form einer atopischen Dermatitis, die auf einer Mutation des SPINK-Gens beruht [15]. Dadurch fehlt der Haut ein Protein, welches Serinproteasen (Enzyme, die Eiweiße der Haut spalten) hemmt. Die Serinprotease-Aktivität der Haut ist daher erhöht, was zur Herabsetzung der Barrierefunktion führt.

Vorgeschichte und klinisches Bild

In der Familienanamnese von Neurodermitis-Patienten finden sich gehäuft Allergien und Asthma.

Die ersten ekzematösen Stellen fallen oft bereits bei Säuglingen ab dem 3. Monat am Kopf auf. Durch entzündliches Nässen kommt es zur Schorfbildung, was zur landläufigen Bezeichnung „Milchschorf“ führte. Die Neurodermitis bei Kindern erweist sich oft als Beginn eines „atopischen Marsches“, bei dem im Laufe des Lebens verschiedene Allergien auftreten. Anamnestisch sind daher bei Patienten mit atopischer Dermatitis häufig Milchschorf sowie Nahrungsmittelallergie, Heuschnupfen und Asthma bronchiale, eruierbar.

Klinisch typisch sind eine trockene Haut und rezidivierende gerötete und juckende Ekzeme mit Neigung zu nässenden Superinfektionen. Im Gesicht kann eine infraorbitale Falte auffallen.

Diagnosestellung

Die Diagnose des atopischen Ekzems beruht auf der typischen Hauterscheinung wiederkehrender juckender und oft nässender Ekzeme bei insgesamt trockener Haut. Durch Kratzen kommt es zu einer weißen Striemenbildung (weißer Dermographismus). Differenzialdiagnostisch müssen andere Ekzemformen (wie das seborrhoische Ekzem oder das Kontaktekzem) ausgeschlossen werden.

Etwa 70-80% der Patienten mit atopischer Dermatitis haben ein erhöhtes IgE gegen Umwelt- und Nahrungsmittelallergene („extrinsische Form“ vs. „intrinsische Form“ bei etwa 20-30% ohne erhöhtes IgE) </ref> J Clin Invest. 2004;113:651–657. </ref>.

Therapie

Vorbeugende Maßnahmen

Bei Säuglingen mit Milchschorf sollte darauf geachtet werden, dass sie nicht mit Hausstaub und seinem Milbenkot in Berührung kommen, denn er ist wahrscheinlich die Hauptursache dafür, dass die endogene Form der Neurodermitis in die schwerer verlaufende exogene Form übergeht.

Um den atopischen Marsch zu verzögern, sollten Nahrungsmittel, die hauptsächlich als Ursache einer Nahrungsmittelallergie bei Neurodermitis-Patienten festgestellt wurden, vermieden werden. Dazu gehören vor allem Kuhmilch, Eier, Soja, Erdnüsse und Fisch (s. o.). Bei Nachweis einer solchen Allergie bessern sich die Hauterscheinungen durch konsequentes Weglassen der Auslöser in der Nahrung deutlich [16]. Studien zeigen, dass Probiotika, insbesondere solche, die Lactobacillus rhamnosus enthalten, bei Müttern und Kindern unter 3 Jahren effektiv die Entwicklung einer atopischen Dermatitis verhinderten oder seinen Verlauf abschwächten. Auch Präbiotika und Gamma-Linonesäure reduziert die Schwere des Verlaufs [17][18].

Therapiemaßnahmen

Das wichtigste Therapieprinzip ist die möglichst weitgehende Sicherung der Barrierefunktion der Haut, d. h. die Vermeidung von Trockenheit, Mikrodefekten und infektiöser Keimbesiedlung der Haut.

Die Basistherapie bei jedem Schweregrad besteht in Hauthygiene mit guter Säuberung und pflegenden rückfettenden und einfeuchtenden (Urea-haltigen) Salben und Lotionen, die gleichzeitig den Haut-pH leicht senken (pH5) [19]. Zusatz von Ceramid (s. o.) wirkt günstig [20][21]. Durch diese Maßnahmen soll die Barrierefunktion der Haut gestärkt und ein für Staphylokokken ungünstigeres Milieu (s. o.) erreicht werden. Bei Auftreten von Ekzemen kommen Antiseptika (z. B. Chlorhexidin) zum Therapieregime hinzu. Allergenarme Waschmittel und glatte Wäsche (keine kratzige Wolle) helfen, die Haut zu schonen und überlagernde Allergien zu vermeiden.

Juckreiz: Der mit dem Ekzem verbundene Juckreiz ist oft schwierig behandelbar. Er reagiert manchmal gut auf die antimikrobielle Behandlung sowie auf die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikoid-Salben. Glukokortikoide können jedoch auf Dauer zu einer pergamentartigen Verdünnung der Haut führen, weshalb Zurückhaltung bei längerfristiger Anwendung geboten ist. Ansonsten ist auf einen Behandlungserfolg des Ekzems zu warten [22]. Tacrolimus-Salbe kann bei therapierefraktärem Juckreiz eine Option sein [23]. Entspannungstechniken können helfen, den Juckreiz zu bewältigen.

Therapieresistente Ekzeme: Sind die Ekzeme ausgeprägt und therapieresistent, können äußerliche Antibiotika (z. B. Fusidinsäure-haltige Salbe) und Tacrolimus sowie Cyclosporin A eine günstige Wirkung entfalten. Schwerste Verläufe der atopischen Dermatitis erfordern eine klinische Behandlung, bei der auch eine systemische Therapie (Antibiotika, Cyclosporin A) erwogen werden kann. Cyclosporin A gilt als bisher einziges Medikament als gesichert zur Behandlung solch schwerer Formen [24][25][26].

Experimentelle Therapieformen stützen sich auf die Beeinflussung des Immunsystems mit immunmodulatorischen Substanzen (z. B. Omalizumab, Rituximab, Infliximab). Es besteht die Hoffnung, dass sich daraus neue Therapieprinzipien entwickeln [27].

Eine uv-Bestrahlung der Haut scheint bei schweren Formen zu einer Besserung in ähnlicher Weise beitragen zu können, wie Glukokortikoide. Verwendet werden UVA-1 Strahlen der Wellenlänge 340-400 nm. Sie sollen die Funktion der Langerhans’schen Zellen hemmen und damit einer immunologischen Reaktion vorbeugen (s. o.).

Diät: Eine überzeugende positive Wirkung diätetischer Nahrungsergänzungen verschiedenster Art zur Behandlung einer gesicherten atopischen Dermatitis ist bisher nicht erbracht worden, wie eine Cochrane-Zusammenstellung von Studien 2012 ergab [28].

Perspektive

Die Substanz JTC801 fördert die Expression von Filaggrin durch Steigerung seiner nRNA-Produktion. Im Tiemodell vermag sie, eine experimentelle atopische Dermatitis zu bessern. Dies scheint für bestimmte Formen der atopischen Dermatitis ein erfolg versprechender neuer Therapieansatz zu sein [29].

Dupilumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen den IL-4-Rezeptor, der die abnormale Funktion der T-Helferzellen unterdrückt. In Studien zeigt er bei mittelschwerer und schwerer Manifestation gute Wirkung (siehe hier).

Nemolizumab (CIM331) ist ein Antikörper gegen den Rezeptor für Interleukin-31, der für den Juckreiz bei der atopischen Dermatitis bedeutsam ist. Eine Studie über 12 Wochen an 216 Probanden mit mäßig schwerer bis schwerer atopischer Dermatitis zeigt, dass ein Applikation des Antikörpers alle 4 Wochen wirksam ist (nach der visuellen Analogskala bei der 0,1 mg-Gruppe -43,7%, in der 2 mg-Gruppe -63,1% Juckreiz versus -26,6% Juckreiz in der Placebo-Gruppe). Die befallene Größe der Hautoberfläche reagierte dagegen kaum (-7,5%, -19,4% versus -15,7%) 1)N Engl J Med 2017; 376:826-835 March 2, 2017 DOI: 10.1056/NEJMoa1606490.


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Verweise

Literatur

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  4. ? J Invest Dermatol. 2006;126:1200–1202.
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  8. ? J Cell Sci. 2009;122:1285–1294
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  11. ? J Allergy Clin Immunol Pract. 2013 Jan;1(1):22-8
  12. ? Nat Rev Immunol. 2008;8:193–204.
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  16. ? J Allergy Clin Immunol Pract. 2013 Jan;1(1):22-8
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  21. ? Biomol Ther (Seoul). 2013 Jul 30;21(4):251-257
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  29. ? J Allergy Clin Immunol. 2014 Jan;133(1):139-46


Literatur   [ + ]

1. N Engl J Med 2017; 376:826-835 March 2, 2017 DOI: 10.1056/NEJMoa1606490