Die Primäre biliäre Zirrhose (PBC) ist eine seltene, fortschreitende Erkrankung der Leber, die von den kleinen Gallenwegen ausgeht und schließlich in einer Leberzirrhose münden kann. Häufig wird man durch die Symptome Abgeschlagenheit, Juckreiz, Lipidflecken an den Augen (Xanthelasmen), Trockenheit von Augen und Mund und Gelenkbeschwerden auf die Möglichkeit dieser Diagnose aufmerksam, speziell wenn sie bei Frauen in mittlerem Lebensalter auftreten. Später kann Ikterus hinzutreten. Die Diagnostik beinhaltet die Bestimmung von Laborwerten (u. a. alkalische Phosphatase, Transaminasen, AMA, IgM-Globuline) und die histologische Untersuchung einer Lebergewebsprobe, die durch Sonographie-gestützte Leberpunktion gewonnen wird. Die Behandlung stützt sich auf den Einsatz von Urso, beim Overlap zur AIH auch auch von Kortikoiden. Bei fortgeschrittener Leberzirrhose kommt eine Lebertransplantation im Betracht.
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Inhaltsverzeichnis |
Definition
Die Primäre biliäre Zirrhose (PBC) ist eine chronisch-destruierende, nichteitrige Cholangitis der intrahepatischen Gallengänge mit antimitochondrialen Antikörpern (AMA) [1]. Streng genommen kann nur das Zirrhosestadium als PBC bezeichnet werden. Im klinischen Sprachgebrauch werden jedoch auch die Stadien vor Erreichen der Zirrhose so genannt. Die AMA-negative PBC wird heute auch gelegentlich als Autoimmuncholangitis bezeichnet.
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Epidemiologie der PBC
f:m = 9:1; Alter: 25-60 Jahre; Prävalenz: 4-8/100.000 Einwohner; Inzidenz: 0,6-1,2/100.000 Einwohner/Jahr
Ätiologie und Pathogenese
Die Ätiologie der PBC ist weitgehend ungeklärt. Da Verwandte ersten Grades ein etwa 5%iges Risiko für die Entwicklung einer PBC haben, ist eine genetische Grundlage wahrscheinlich[2]. Die Tatsache, dass ganz überwiegend Frauen betroffen sind, hängt möglicherweise damit zusammen, dass das biliäre Epithel Östrogenrezeptoren besitzen (ER-Alpha und ER-Beta). Es wird vermutet, dass Östrogene die Proliferation der Cholangiozyten (beispielsweise als Reaktion auf eine Schädigung) über diesen Weg beeinflussen [3].
Die PBC wird heute als eine Autoimmunkrankheit aufgefasst. Genetische Faktoren, Xenobiotika und gehäufte bakterielle Infekte führen möglicherweise zur Bildung von Autoantikörpern, die gegen Mitochondrien gerichtet sind. Bakterielle Infektionen mit bestimmten Mykobakterien, die die gleichen Epitope wie mitochondriale PDH (s.u.) auf ihrer Oberfläche tragen, sollen zur Bildung der AMA veranlassen [4].
Bei den meisten Patienten finden sich Antikörper gegen retrovirale Proteine; außerdem lassen sich retrovirale Sequenzen in biliären Epithelien von PBC-Patienten klonen, so dass möglicherweise ein infektiöses Agens die PBC auslöst [5].
Charakteristisch sind autoreaktive T Zellen, die mit dem mitochondrialen Antigen PDC-E2(163-176) reagieren.[6]
Neuerdings wird eine Sekretionsstörung von Phospholipiden (durch MDR3) in die Primärgalle als Ursache verschiedener cholestatischer Syndrome diskutiert. Dies könnte laut Tierversuchen Auswirkungen auf die Cholangiozyten haben und mögliche Ursache von Cholangiopathien (PBC und PSC) sein [7].
Die Cholangiozyten selbst scheinen eine bedeutende Rolle bei Leberregeneration und Fibrosebildung zu spielen und eine Reihe von proentzündlichen Zytokinen und parakrinen Mediatoren zu bilden. Ihre Funktion und Bedeutung bei cholestatischen Erkrankungen wie der PBC und PSC wird intensiv erforscht [8].
Immunpathogenese der PBC
Die E2-Untereinheiten des Pyruvatdehydrogenasekomplexes (PDH-E2) und zwei verwandte Dehydrogenasen der inneren Mitochondrienmembran sind Autoantigene der antimitochondrialen Antikörper (AMA, Subtyb M2). Bei der PBC (nur bei ihr!) findet sich ein strukturverwandtes Molekül (Oligopeptid mit Sequenzhomologien) auf der Oberfläche von Cholangiozyten (Kreuzreaktivität mit AMA); es wird nach Lebertransplantation erneut exprimiert. Es spielt wahrscheinlich in der Pathogenese der PBC eine zentrale Rolle. [9]
Für eine Immunpathogenese sprechen auch
- das Mäusemodell: nach Impfung mit PDH entwickelt sich eine PBC [10],
- der Befund von AMA-IgA in der Galle von PBC-Patienten ()Hepatology 2000; 32: 910-5)) und
- die Assozoiation mit anderen Autoimmunkrankheiten (z. B. Autoimmunhepatitis (PBC-AIH-Overlap-Syndrom), rheumatoide Arthritis, Sjögren Syndrom.
Entzündliche Infiltrate im Bereich der Portalfelder bewirken über einen autoimmunologischen Angriff der T-Lymphozyten eine fortschreitende Destruktion der kleinen Gallengänge; reaktiv kommt es zu neuen Gallengangsproliferationen, die später für die Drainage jedoch nicht mehr ausreichen, so dass eine Cholestase eintritt. Durch Fibrosierungsprozesse entwickelt sich allmählich eine Leberzirrhose mit portaler Hypertension.
Möglicherweise spielen hormonelle Einflüsse eine Rolle, da ganz überwiegend Frauen betroffen sind. Daher ist von Bedeutung, dass Östrogenrezeptoren auf biliären Epithelzellen von PBC-Patienten gefunden werden [11].
TNF-alpha und TGF-beta finden sich entsprechend der Krankheitsaktivität erhöht [12]. Zur Entwicklung der PBC kann beitragen, dass TNF-alpha und Interferon-gamma die epitheliale Barriere-Funktion der Cholangiozyten vermindern [13].
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Klinik
Anamnese
Ausschluss häufiger Leberkrankheiten (keine Leberschädigung durch Alkohol, Drogen, Medikamente, Chemikalien, giftige Pilze, kein Verdacht auf Hepatitisinfektion, keine sonstigen Leberkrankheiten bekannt)
Wenn eine PBC ins Blickfeld gerät, sind auch andere Autoimmunkrankheiten bei der Anamnese zu berücksichtigen, wie die rheumatoide Arthritis, dem Sjögren Syndrom und die systemische Sklerose, bei der in immerhin etwa 15% eine PBC assoziiert ist [14]. Auch sollte nach der Belastbarkeit, der Lungenfunktion und bei Frauen nach einer Brustkrebsbelastung in der Familie und bisheriger Vorsorge gefragt werden.
Körperliche Befunde bei der PBC
- Ausgeprägter Pruritus (Juckreiz, Leitsymptom).
- Ikterus (tritt meist 1/2 bis 2 Jahre nach dem Pruritus auf).
- Müdigkeit und Abgeschlagenheit, reduzierte Leistungsfähigkeit.
- Hyperpigmentationen der Haut.
- Xanthome, Xanthelasmen (hauptsächlich an Ober- und Unterlidern).
- Gelenkbeschwerden.
- Trockene Schleimhäute und Keratokonjunktivitis sicca (Sicca-Syndrom).
- Häufig autoimmunologische Begleiterkrankungen (Immunthyreoiditis, Sjögren Syndrom, rheumatoide Arthritis, Sklerodermie, Lungenfibrose).
- Auch das Mammakarzinom tritt gehäuft auf.
Diagnostik
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Diagnosealgorithmus
Die PBC gehört zu den chronisch cholestatischen Lebererkrankungen. Auf die Diagnose stößt man, wenn folgende Konstellation vorliegt: Frau mittleren Alters, Abgeschlagenheit ungeklärter Genese, Juckreiz, ggf. Gelenkbeschwerden, Xanthelasmen, ggf. Sklerenikterus.
Die Diagnose erhärtet sich, wenn unter den Laborwerten die Cholestaseenzyme ungewöhnlich erhöht sind (relativ stärkerer Anstieg als die Transaminasen). Bei dieser Konstellation sollten die AMA bestimmt werden.
Zur Stadieneinteilung und aus prognostischen Gründen ist vielfach eine histologische Untersuchung des Lebergewebes (Leberpunktion) erforderlich.
Labor
Die Cholestaseenzyme (gamma-Glutamyltranspeptidase (Gamma-GT), Alkalische Phosphatase) sind deutlich erhöht, während die Transaminasen nur gering oder nicht erhöht sind. Immunglobulin M (IgM) ist typischerweise erhöht. Cholesterin i. S. ist erhöht. Es besteht keine Leukozytose.
Im Spätstadium finden sich Zeichen der Leberzirrhose (Syntheseleistungsstörung).
Antimitochondriale Antikörper AMA (Typ M2) sind beweisend (siehe auch Autoimmunphänomene bei Lebererkrankungen); noch spezifischer sind Anti-PDH-E2 (Elisa).
Oft finden sich bei der PBC auch Charakteristika einer Autoimmunhepatitis (PBC-AIH-Overlap-Syndrom), so dass auch ANA (Antinukleäre Faktoren) und ASMA (Antikörper gegen glatte Muskulatur) bestimmt werden sollten. In der Immunfluoreszenz zeigen die ANA einen gesprenkeltes Muster im Kern der Leberzellen.
Unter den antinukleären Antikörpern (ANA) bei einer PBC-Subgruppe werden Anti-gp210 und Anti-Sp100 als krankheitsspezifisch angesehen. Der Nachweis der für eine PBC hochspezifischen Anti-Sp100-Antikörper bei AMA-negativen Patienten mit einer cholestatischen Leberkrankheit erhöht die Wahrscheinlichkeit einer PBC wesentlich. Antikörper gegen Gp140 (Anti-Gp140) sind ebenso PBC-spezifisch wie Anti-Gp100 [15]. Die Spezifität von Anti-Gp100 ist nicht 100prozentig; in einer Selektion von Patienten mit gesprenkeltem ANA-Muster wurde bei den meisten (100 von 110) Anti-Gp100 nachgewiesen. Davon waren zwar die meisten PBC-Diagnosen; es waren jedoch auch einige Patienten mit Lupus erythematodes und andere Kollagenkrankheiten vertreten [16].
Anti-gp210 ist bei der PBC ein Praedictor für einen schlechteren Verlauf mit rascher progredienter Cholestase [17]. Nach einer Lebertransplantation bleibt der positive Antikörperstatus meist erhalten; er soll die aktuelle Krankheitsaktivität im Transplantat nicht widerspiegeln [18].
Weiteres siehe unter Antikörper bei autoimmunen Leberkrankheiten
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Histologie
Im Zirrhosestadium wird die Leberbiopsie oft laparoskopisch durchgeführt, sonst als sonographisch gesteuerte Leberpunktion. Ein negatives Ergebnis schließt eine PBC wegen eines hohen "sampling errors" nicht aus. Charakteristische histologische Veränderungen sichern die Diagnose zusätzlich. Es finden sich Untergänge von kleinen und kleinsten Gallengängen im Lebergewebe mit narbigen Umbauvorgängen in den Portalfeldern und reaktiv neue Gallengangsproliferationen. Wenn der Gallengangsuntergang zu überwiegen beginnt, kommt eine nicht reversible Cholestase mit Ikterus zustande, so dass über eine Lebertransplantation nachgedacht werden sollte.
Histologische Stadieneinteilung
- Stadium 1
entzündliche Infiltrate im Bereich der Portalfelder, destruierte Gallengänge gleichmäßig oder herdförmig über die Leber verteilt,
- Stadium 2
entzündliche Infiltrate greifen von den Portalfeldern auf das Leberparenchym über, Gallengangsproliferationen, beginnende Fibrose,
- Stadium 3
ausgeprägte Fibrose ohne Regeneratknoten, Zeichen der Cholestase,
- Stadium 4
typisches Bild einer Leberzirrhose, ausgeprägte Kupferablagerung in den Hepatozyten.
AMA-negative PBC
Die AMA-negative PBC (auch als Autoimmuncholangitis, AIC bezeichnet) ist anamnestisch, klinisch, laborchemisch und histologisch identisch mit der PBC. Es fehlen jedoch die AMA, dafür finden sich in einigen Fällen andere Autoimmunphänomene wie ANA und ASMA. Es gibt Hinweise darauf, dass die AMA-negative PBC eine Variante der PBC und kein eigenständiges Krankheitsbild ist [19]. Bei AMA-negativer PBC finden sich gehäuft Anti-gp210, Anti-sp100 und Anti-Lamin B-Rezeptor.
PCB-AIH-Overlap-Syndrom
Wenn eine PBC (AMA positiv und/oder typische histologische Veränderungen) und zusätzlich eine Autoimmunhepatitis (ANA positiv, höhere Transaminasen) diagnostiziert werden, dann liegt ein PBC-AIH-Overlap-Syndrom vor. Es kann als PBC mit sekundärer AIH oder als "PBC, hepatitischer Verlauf" aufgefasst werden. Beim Overlap-Syndrom finden sich in 80% AMA, 70% ANA, 85% HLA-B8 u/o DR3 u/o DR4. Therapie: UDCA + Immunsuppression (Prednisolon + Azathioprin). [20]
Komplikationen und Spätfolgen
Zu den Komplikationen einer PBC gehören Steatorrhö (Fettstühle), Gallensteine, Osteopenie (Knochenabbau) oft mit starken Knochen- und Gelenkbeschwerden, Mammakarzinom (statistisch erhöhte Assoziation), Komplikationen der Fettstoffwechselstörung. Allerdings ist bei einer asymptomatischen frühen PBC das kardiovaskuläre Risiko nicht erhöht [21].
Osteopenie
Inzidenz: 4x häufiger als im Kontrollkollektiv besonders ausgeprägt nach Transplantation. Etwa 25% der PBC-Patienten haben eine Osteoporose.
Prädiktive Faktoren: VDR-Genotyp, weibliches Geschlecht, Postmenopause (p 0.,012), Körpergewicht (p 0.003) [22]. Dauer und Schweregrad der Cholestase spielen eine große Rolle, genetische Veränderungen des Vit-D-Rezeptors oder von Kollagen-Typ1-alpha-1 eher eine untergeordnete [23].
Prophylaxe und Therapie: Kalzium-Aufnahme (2x1,5g) + Vitamin D oder Vitamin-D-Analoge (z. B. 1x1000 I.E. Colecalciferol), Etidronat (400 mg/d über 14d alle 3 Monate) [24]
→ Genaueres siehe unter Osteoporose.
Dosierungen nicht ungeprüft übernehmen!
Differentialdiagnosen
Primäre sklerosierende Cholangitis (PSC, durch neg. AMAs und ERCP abgrenzbar), Autoimmuncholangitis (siehe oben)
Im Zirrhosestadium Abgrenzung von Leberzirrhosen anderer Ätiologie.
PBC und Schwangerschaft
- Schwangerschaften mit zunehmendem Stadium seltener
- Kein negativer Einfluss einer Schwangerschaft auf die PBC
- UDCA in 2. und 3. Trimenon zugelassen (Erfahrung mit Schwangerschaftscholestase)
- Glukokortikoide und Azathioprin (1 mg/kg) sind in der Schwangerschaft erlaubt (Erfahrung mit Nierentransplantierten). Bei geplanter Schwangerschaft Azathioprin aber vorsichtshalber absetzen!
- Lebertransplantation (LTX): Schwangerschaft nach LTX möglich. Risiko der Schwangerschaftshypertonie unter Cyclosporin A / Tacrolimus (ca 40% vs. 5%). Keine/kaum vermehrte Transplantatabstoßung.
Therapie
Eine Reihe von Therapie-Ansätzen wurde bisher verfolgt. Die wesentlichsten Zielsetzungen betreffen:
- die Verlangsamung der Progredienz (Verlängerung des Überlebens)
- die Vermeidung von Komplikationen
- die Beherrschung der Symptome (so vor allem der Müdigkeit, Abgeschlagenheit und des Juckreizes)
Das Medikament, das derzeit als einziges die Progredienz zu verringern vermag und vom FDA für diese Indikation zugelassen ist, ist Ursodesoxycholsäure; etwa 2/3 der Patienten sollen davon profitieren [25].
Weiteres zur Therapie siehe hier
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Prognose
- Gruppe 1
Die Erkrankung verläuft asymptomatisch bei nachgewiesenen AMA und Cholestaseenzymen; die Lebenserwartung ist vermutlich normal.
- Gruppe 2
Es treten Symptome auf, jedoch noch keine Komplikationen; die Lebenserwartung (ohne Transplantation) beträgt ca. 5-10 Jahre; die Progredienz kann durch medikamentöse Therapie vermutlich günstig beeinflusst werden.
- Gruppe 3
Zunehmender Ikterus und Zeichen der portalen Hypertension kennzeichnen das Endstadium der Erkrankung. Eine medikamentöse Therapie ist erfolglos, es kommt nur die Lebertransplantation in Frage.
Der Mayo-Risikoindex berechnet aus Bilirubin- und Albuminkonzentration, Prothrombinzeit und Ödemstatus die Überlebenswahrscheinlichkeit von Patienten mit PBC.
Nach Transplantation steigt die Lebensqualität (4 Aspekte: 1. Symptome, 2. soziale und gefühlsmäßiges Befinden, 3. Gesundheitswahrnehmung, 4. Gesamtlebensqualität) [26].
Weiteres zur Prognose siehe hier.
Verweise
Fachinfos
→ PBC-Prognose
→ PBC-Therapie
→ Leberzirrhose
→ Primäre sklerosierende Cholangitis
→ Autoimmunhepatitis
- Symptome bei Leberkrankheiten
- Laborwerte bei Leberkrankheiten
- Antikörper bei autoimmunen Leberkrankheiten
- Leberhistologie
Patienteninfos
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Literatur
- ↑ Semin Immunopathol. 2009 Sep;31(3):283-307
- ↑ Tanaka A et al. Am J Gastroenterol 2001; 96: 8-15
- ↑ World J Gastroenterol. 2006 Jun 14;12(22):3537-45
- ↑ Clin Exp Immunol 1993; 92: 308-16; J Hepatol 1994; 21: 673-7
- ↑ Mason A, Nair S. Curr Gastroenterol Rep 2002; 4: 45-51
- ↑ Hepatology. 2000 Jun;31(6):1212-6
- ↑ Semin Liver Dis. 2007 Feb;27(1):77-98
- ↑ J Clin Gastroenterol. 2005 Apr;39(4 Suppl 2):S90-S102
- ↑ Semin Liver Dis. 2005 Aug;25(3):337-46
- ↑ Liver 2000; 20: 351-6
- ↑ Hepatology 1993; 18: 1108-1114
- ↑ Marker: J Gastroenterol Hepatol. 2002; 17: 196-202
- ↑ experimentelle Befunde: Liver Int. 2003; 23: 3-11
- ↑ Dig Liver Dis. 2009 Apr 6.
- ↑ Am J Gastroenterol. 2010 Jan;105(1):125-31
- ↑ Scand J Gastroenterol. 2003 Sep;38(9):996-9
- ↑ Am J Gastroenterol. 2003 Feb;98(2):431-7
- ↑ J Hepatol. 1998 May;28(5):824-8
- ↑ Liver Int. 2008 Feb;28(2):233-9
- ↑ Lohse et al. Hepatology 1999; 29: 1078-1084
- ↑ World J Hepatol. 2011 Apr 27;3(4):93-8
- ↑ Gastroenterology 2000; 118: 145-51
- ↑ Eur J Gastroenterol Hepatol. 2005; 17: 311-5
- ↑ Gastroenterology 1997; 113: 219-24
- ↑ Semin Immunopathol. 2009 Sep;31(3):283-307
- ↑ Gross C.R. et al. Hepatology 1999; 29: 356-364
