Hepatozelluläres Karzinom

[bearbeiten] Definition

Von den Hepatozyten des Lebergewebes ausgehender maligner Tumor, oft als "Leberkrebs" bezeichnet

[bearbeiten] Epidemiologie

In der westlichen Welt ca. 1-3, in Südafrika und Ostasien ca. 50-150 HCC   -Fälle/Jahr pro 100 000 Einwohner.

[bearbeiten] Ätiologie und Pathogenese

Das Hepatozelluläre Karzinom (HCC   ) entwickelt sich in aller Regel auf dem Boden einer Leberzirrhose, vor allem wenn sie hervorgerufen wird durch eine Hepatitis B- oder Hepatitis C-Infektion, chronischen Alkoholschaden der Leber, oder eine Hämochromatose. Aflatoxine verstärken das Risiko eines HCC    bei vorbestehender Hepatitis B erheblich. Eine okkulte HBV   -Infektion (HBsAg    negativ und HBV   -DNA    im Serum in PCR    nachweisbar) scheint das HCC   -Risiko bei HCV   -Infektion zu erhöhen. Eine HBV   -HCV   -Koinfektion erhöht das HCC   -Risiko in einer nichtzirrhotischen Leber.^[1] Eine Leberzirrhose auf dem Boden einer PBC    oder eines (nicht therapierten) Morbus Wilson hat kein, oder nur ein gering erhöhtes Risiko eines HCC   .

[bearbeiten] Pathologische Anatomie

HCC   ´s bilden meist lokale Satelitenmetastasen; sie sind arteriell hypervaskularisiert (und entsprechend hyperperfundiert); Pfortaderäste tragen zur Durchblutung kaum bei. HCCs    nehmen in der Mehrzahl nicht an der biliären Sekretion teil. Die Tumorzellen können gut, mittelgradig oder auch niedrig differenziert sein. Es wird eine Stadieneinteilung nach der TNM-Klassifikation vorgenommen.

[bearbeiten] Sonderform

[bearbeiten] Fibroamelläres Karzinom

Es findet sich meist in einer nichtzirrhotischen Leber bei Patienten im jüngeren und mittleren Lebensalter; AFP    ist in der Regel negativ; oft findet sich ein hoher Vitamin-B12-Spiegel im Blut; es ist - wenn früh diagnostiziert - meist gut resezierbar.

[bearbeiten] Klinik

Uncharakteristische Oberbauchbeschwerden und allgemeine Mattigkeit; in fortgeschrittenem Stadium Gewichtsabnahme, Aszites. Viele der Beschwerden sind auf eine zugrunde liegende Leberzirrhose zurück zu führen.

Die Stadieneinteilung des Klinikers folgt der Einteilung nach Okuda, die Tumorgröße, Aszites, Serum-Albumin und Serum-Bilirubin berücksichtigt. Die CLIP-Klassifikation berücksichtigt zudem das AFP   .

[bearbeiten] Diagnostik

[bearbeiten] Labor

Die Laborwerte sind nicht diagnoseweisend. Eine starke Erhöhung des alpha-Fetoproteins (AFP   ) kann einen ersten Hinweis geben. AFP    ist jedoch nicht immer positiv und beim fibrolammellären HCC    regelmäßig negativ.

[bearbeiten] Histologie

Eine gezielte Punktion zur Histologiegewinnung ist häufig nicht erforderlich und sollte zur Vermeidung einer Tumoraussaat im Stichkanal nur dann erfolgen, speziell wenn die Diagnose mit Hilfe der rein bildgebenden Verfahren zweifelhaft bleibt. Das Risiko für eine Stichkanalmetastasierung soll bei 2-3% liegen ^[2][3].

[bearbeiten] Sonographie

Die Sonographie kann bei genauer Untersuchung HCC   -verdächtige Herdbildungen ab einer Größe von 2-3 cm nachweisen. Kleine Herde sind meist hypoechogen, größere inhomogen mit echoreicheren Arealen. In der Dopplersonographie erkennt man Veneneinbrüche oder Pfortaderthrombosen. Ein arterielles ins Zentrum führendes Gefäß ist eher für ein HCC    als für ein Leberadenom typisch, bei dem ein portalvenöses Gefäß ins Zentrum führt. Es finden sich auch hyperechogene HCC   -Herde, die manchmal schwer von Hämangiomen zu unterscheiden sind.

-> Mehr zur Sonographie der Leber

[bearbeiten] Kontrastmittel-Ultraschall

Die Kontrastmittelsonographie lässt oft in der früharteriellen Phase wegen der arteriell gespeisten Hypervaskularisierung des Tumors Herde erkennen, die sonst nicht nachweisbar sind. Sie ist heute für die HCC   -Suche und -Überwachung als einfach durchzuführendes Verfahren unverzichtbar.

[bearbeiten] Ultraschall-Angiographie

Bei dieser Methode wird Kontrastmittel (CO2-Mikrobubbles) durch einen Katheter selektiv in das zuführende arterielle Gefäß des HCC    injiziert und mit Ultraschall die Anreicherung im Tumor beobachtet. Diese Methode wird als sehr sensitiv zur Beurteilung der Vaskularisierung des Tumors gewertet.

[bearbeiten] CT   

Die Computertomographie (CT   ) der Leber mit Kontrastmittel ist sehr aussagefähig. Eine hypodense Raumforderung färbt sich mit Kontrastmitteln gleich in der arteriellen Phase rasch an und bleibt länger und stärker kontrastiert als das umgebende Lebergewebe. HCC   -Herde können bei Leberverfettung, die zu einer Abnahme der HE führt, maskiert sein. Diagnostisch hinweisend ist die Anfärbung mit Kontrastmitteln in der früharteriellen Phase, während Regeneratknoten und dysplastische Knoten überwiegend portalvenös durchblutet werden. Hämangiome sind zwar auch arteriell durchblutet; sie füllen sich mit Kontrastmittel jedoch typischerweise irisblendenartig vom Rand und werden erst in einer späten Phase voll angefärbt (dann, wenn die Markierung eines HCC    schon wieder abnimmt). Die ebenfalls arteriell versorgte FNH    (fokal noduläre Hyperplasie) zeigt meist eine Radspeichenstruktur und eine KM   -Ausbreitung von einer zentralen Arterie aus. Bei der FNH    wird das KM    rasch ausgewaschen.

-> Mehr zur Computertomographie (CT   ) der Leber.

[bearbeiten] MRT

Das HCC    ist im MRT auf T1-gewichteten Aufnahmen meist hypointens, auf T2-gewichteten hyperintens mit unregelmäßigem Mosaikmuster. Durch hepatobiliäre Kontrastmittel kommt es zum früharteriellen Enhancement, das anschließend wieder abnimmt. Kontrastmittel, die vom RES aufgenommen werden (superparamagnetische Nanopartikel, die das normale Lebergewebe dunkler erscheinen lassen, "Schwarzmacher"), lassen den HCC   -Herd aus. Kontrastmittel, die von Hepatozyten aufgenommen werden (z. B. Primovist(R) und normales Lebergewebe heller erscheinen lassen ("Weißmacher"), zeigen ebenfalls im HCC    keine Anreicherung (wie auch Metastasen nicht, aber ganz im Gegensatz zur FNH   , die funktionsfähige Hepatozyten enthält.

[bearbeiten] Szintigraphie

Die Szintigraphie hat sich nicht bewährt.

-> Mehr zur Szintigraphie der Leber.

[bearbeiten] Vorbeugung - Überwachung

Es empfiehlt sich, bei Risikopatienten (besonders mit Leberzirrhose bei chronischer Hepatitis B, Hepatitis C oder Hämochromatose), eine 1/2-jährliche Kontrolle durch Sonographie der Leber und AFP   -Bestimmung ^[4].

[bearbeiten] Therapie

Je nach Ausdehnung, Lokalisation, Metastasierung und Stadium der Lebergrunderkrankung kommen folgende Therapieansätze zur Anwendung :

• Operative Resektion
• Lebertransplantation (LTX)
• Embolisation
• Alkoholinjektion (PEI) bzw. Kombination PEI-TACE
• Radiofrequenzablation
• SIRT ("Selective Internal Radiation Therapy")

[bearbeiten] Operative Therapie

Eine Leberteilresektion ist beim HCC    in einer nicht zirrhotischen Leber die Therapie der Wahl. Beim HCC    in einer zirrhotischen Leber muss abgeschätzt werden, ob eine Resektion eine noch ausreichend funktionsfähige Restleber übrig lassen kann. Wenn dies als nicht wahrscheinlich angesehen wird (z. B. bei Leberzirrhose Child B oder C), kommt eine Lebertransplantation (LTX) in Frage. Die Überlebenswahrscheinlichkeit nach LTX wegen HCC    ist abhängig von der Tumorgröße (Überleben nach 1, 3, 5 Jahren bei einer Tumorgröße von >5 cm etwa 70%, 40%, 30%)^[5]. Nach LTX treten in 20% Rezidive auf, nach Teilresektion in >80%^[6].

Bei nichtoperablen Tumoren kann die Möglichkeiten einer Embolisation oder (neuerdings vielfach bevorzugt) einer Alkoholinjektion diskutiert werden.

[bearbeiten] PEI

Bei der perkutanen Ethanolinjektion (PEI) werden durch eine dünne Nadel (22-G-Nadel) ultraschallgezielt 2-10 ml 96% Ethanol pro Sitzung in der Herd injiziert. Die Sitzungen werden je nach Erfolg wiederholt. Der Erfolg wird durch bildgebende Verfahren (z.B. Angio-CT   , Ultraschall mit Kontrastmittel, Ultraschallangiographie) und durch Biopsie kontrolliert. Die PEI führt zu einer Verbesserung der Lebenserwartung bei Child-A- und Child-B-Patienten. Besonders effektiv können kleine HCCs    behandelt werden. Patienten mit solitären Knoten unter 3 cm Durchmesser können mit einem 5-Jahresüberleben von etwa 60% rechnen^[7]. Bei kleinen Tumoren ist die Vaskularisierung ein wichtiger Prädiktor für das Überleben nach PEI^[8]. Hypervaskularisierte Tumore kommen für eine zusätzliche Behandlung mit TACE (s.u.) in Frage.

[bearbeiten] One-Shot-PEI (Single-Session-PEI)

Für große HCC    (> 5 cm) benötigt man eine große Äthanolmenge. Sie ist in der Regel nur in Allgemeinnarkose applizierbar. Die Erfolge sind jedoch hinsichtlich Überleben und Rezidive gut (5-Jahresüberlebensrate an die 60%)^[9]. Die Komplikationsrate ist jedoch ebenfalls relativ hoch (u.a. ca. 2% latale Ausgänge). Die Anwendung der One-shot-PEI auf Knoten < 5cm Durchmesser zeigt Ergebnisse, die denen der herkömmlichen Multiple-Session-PEI überlegen zu sein scheinen (4-Jahrensüberlebensrate 82%)^[10].

[bearbeiten] TACE

[bearbeiten] Transarterielle Chemoembolisation

sie wird dann in Erwägung gezogen, wenn eine Resektion nicht durchführbar ist oder eine PEI wegen ungünstiger Lokalisation (Nähe zu großen Gefäßen oder zur subphrenischen Leberkapsel, multiple Herde) oder Größe nicht in Frage kommt. Es wird meist ein Zytostaticum (Epirubicin, Carboplatin o.ä.) mit Lipiodol gemischt injiziert und nachfolgend das arterielle Gefäß (superselektive Katheterisierung) mit Gelatineschwamm verschlossen. Das Chemotherapeuticum wird dadurch nur verzögert ausgewaschen. Kontraindikation ist eine fortgeschrittene Leberzirrhose (Child C). Eine vollständige Tumornekrose ist wegen der zusätzlichen Blutversorgung durch die Pfortader nicht erreichbar.

[bearbeiten] TACE-PEI-Kombination

Bei gut vaskularisierten HCC   ´s bringt eine Kombination von TACE und PEI eine deutliche Verbesserung des Überlebens^[11] bzw. des Wiederautretens lokaler und auch entfernter HCC   Â´s^[12]. Es profitieren davon besonders Patienten mit kleinen Tumoren. Eine TACE-PEI-Vorbehandlung vor geplanter Lebertransplantation (LTX) scheint sich positiv auf das rezidivfreie Überleben nach LTX auszuwirken^[13].

[bearbeiten] Radiofrequenzablation (RFA)

Kleine Herde werden durch RF-Thermoablation sehr gut zerstört. Dabei wird unter sonograpischer Sicht eine Sonde mit ausfahrbarer Spitze eingeführt, die über einen 500-kHz-RF-Generator lokal Hitze erzeugt: Nekrosedurchmesser etwa 2,5 cm. Komplette Nekrose bei 90% (vs. 80% nach Äthanolinjektion).^[14]

[bearbeiten] Chemotherapie

Eine Chemotherapie hatte bisher keine großen Erfolgsaussichten. Neuere Studien zeigen jedoch für Sorafenib (einem Thyrosinkinase-Inhibitor, 400 mg 2x täglich lt. ^[15][16]) eine angiostatische und wachstumshemmende Wirkung, so dass für fortgeschrittene HCC   -Stadien ein Überlebensvorteil (von 7,9 auf 10,7 Monate ^[17]) entsteht. Beim fortgeschrittenen HCC    verlängert Sorafenib das Überleben durchschnittlich um ca. 3 Monate ^[18].

Auch andere Thyrosinkinase-Inhibitoren wie Erlotinib (EGF-Rezeptor) oder Sunitinib (c-KIT, VEGF- und PDGF-Rezeptor) und Antikörper wie Bevacizumab (Anti-VEGF) oder Cetuximab (Anti-EGF-Rezeptor) sollen in Studien Wirksamkeit gezeigt haben ^[19]. Übersicht bei ^[20]

[bearbeiten] TAMOXIFEN

Bei großen Tumoren versprach man sich vor wenigen Jahren am meisten von einer Tamoxifentherapie (10-60 mg/d), von der man annahm, dass sie in einigen Fällen zu einer Verzögerung führen könnte (möglicherweise unabhängig von den Anwesenheit von Östrogenrezeptoren). Eine große Studie hat jedoch keine positive Wirkung auf das Überleben zeigen können^[21]. Heute wird Tamoxifen nicht mehr empfohlen.

-> Mehr zu Medikamente bei Leberkrankheiten

[bearbeiten] Prognose

Die Prognose ist bei großen Tumoren schlecht; die mittlere Überlebensdauer nach Diagnosestellung beträgt etwa 6 Monate. Prognostisch ungünstige Faktoren: Größe > 5 cm, >3 Knoten, Gallenwegs- oder Gefäßinfiltration, niedriger Differenzierungsgrad, fehlende Tumorkapsel.

Bei kleinen Tumoren beträgt die mittlere Überlebensdauer nach 1, 2 und 3 Jahren 81%, 56% und 28%^[22]. Bei kleinen Tumoren kann die zugrunde liegende Leberzirrhose quo ad vitam entscheidender sein als der Tumor.

[bearbeiten] Prophylaxe

Bei chronischen Lebererkrankungen Vermeidung zusätzlicher Risikofaktoren: Alkohol, Aflatoxine, Androgene, Kontrazeptiva!

Bei Patienten mit Leberzirrhose auf dem Boden einer chronischen Hepatitis B oder C kann Interferon-alpha zur Prävention eines HCC    diskutiert werden^[23]. Besonders Patienten mit milder Leberfibrose (F2) auf dem Boden einer Hepatitis C scheinen zu profitieren, nicht oder kaum dagegen Patienten mit einer Leberzirrhose^[24].

Rationale Grundlage eines Therapieversuchs könnte der wachstumshemmende Effekt von Interferon sein, der an HCC   -Zell-Linien festgestellt wurde^[25].

[bearbeiten] Verweise

[bearbeiten] Fachinformationen

• Leberzirrhose
• Klatskin-Tumor
• Lebermetastasen

• Symptome bei Leberkrankheiten
• Laborwerte bei Leberkrankheiten

[bearbeiten] Informationen für Patienten

• Leberkrebs - einfach erklärt Informationen für Patienten
• Die Leber
• Ernährung bei Lebererkrankungen

[bearbeiten] Literatur

1. ↑ Kubo, S. et al. Cancer 1999; 86: 793-798
2. ↑ Gut. 2008 Nov;57(11):1592-6
3. ↑ Cancer Treat Rev. 2007 Aug;33(5):437-47
4. ↑ Hepatology 2005; 42: 1208-1236
5. ↑ Otto G Ann Surg 1998; 227: 424-432
6. ↑ Bismuth H Ann Surg 1993; 218: 145-151; Weinman A et al. Transplant Proc 1999; 31: 500-501
7. ↑ Lencioni R et al. Cancer 1995; 76: 1737-1746; Livraghi T et al. Radiology 1995; 197: 101-108; Lencioni R et al. Eur Radiol 1997; 7: 514-519
8. ↑ Toyoda H et al. J Hepatol 1997;26:1055-62
9. ↑ Giorgio A et al. Eur J Ultrasound 2000; 12: 145-154
10. ↑ Giorgio A et al. Eur J Ultrasound 2000; 12: 145-1549
11. ↑ Allgaier HP et al. Int J Cancer 1998; 79: 601-605
12. ↑ Koda et al. Cancer 2001; 92: 1516-1524
13. ↑ Troisi R et al. Clin Transplant 1998; 12: 313-319
14. ↑ Livraghi T. et al. Radiology 1999; 210: 655-661
15. ↑ J Clin Oncol 2006; 24: 4293-42300
16. ↑ Dtsch Ärztebl 2007; 104(48): A3326-3333
17. ↑ J Clin Oncol 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings 25 Suppl, Abstr. LBA1
18. ↑ NEJM 2008; 359: 378-390
19. ↑ Dtsch Ärztebl 2007; 104(48): A3326-3333
20. ↑ J Hepatol. 2008;48 Suppl 1:S20-37
21. ↑ CLIP-Group, Lancet 1998; 352: 17-20
22. ↑ Llovet JM et al. Hepatology 1999; 29: 62-67
23. ↑ V. Baffis et al. Ann. Intern. Med. 1999; 131: 696-701
24. ↑ Okanoue, T. et al. J. Hepatol. 1999; 30: 653-659, Niederau C. et al. Hepatology 1998; 28: 1687-1695
25. ↑ Yano H. et al. Hepatology 1999; 29: 1708-1717

• Übersicht: Dtsch Ärztebl 2007; 104(48): A3326-3333