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DPP-4-Hemmer

Definition

Dipeptidyl-peptidase IV (DPP-4) ist eine Protease, die spezifisch Dipeptide von Proteinen und Peptiden abspaltet. Sie stellen als Inkretin-Erhöher eine neue Klasse von Antidiabetika zur Behandlung des Typ-2-Diabetes dar [1] [2].

Biologische Wirkungen

DPP-4-Hemmer sind am Abbau von Peptidhormonen, Neuropeptiden und Cytokinen beteiligt. Sie degradieren somit auch die Inkretine GLP-1 (glucagon like peptide-1) und GIP (glucose dependent insulinotropic polypeptide), die als Reaktion auf Nahrungsaufnahmen im Dünndarm gebildet werden und als Mediatoren für die Insulinproduktion wirken. Durch die Degradation haben diese hormonartig wirkenden Mediatoren eine nur sehr kurze Halbwertszeit von 2-3 Minuten. DPP-4-Hemmer verlängern die Wirkung der Inkretine auf die Insulinproduktion, was zu einer postprandialen Glukosehomöostase beiträgt.

Klinische Bedeutung

DPP-4-Hemmer verbessern in klinischen Studien an Typ-2-Diabetikern die postprandiale Blutzuckerkontrolle mit geringem Hypoglykämie-Risiko. Sie kommen besonders in den frühen Phasen der Diabetes-Entwicklung in Betracht, in denen noch eine ausreichende Inselzell-Kompetenz vorliegt. Vildagliptin wird als Zusatzmedikament zu Metformin oder zu Glitazonen verwendet. Die DPP-4-Hemmer bewirken keine Gewichtszunahme sondern eher eine Abnahme.

Die Wirkung der Einzelsubstanzen ist nicht sehr groß. Verglichen mit Placebo führen Sitagliptin und Vildagliptin nur zu einer HbA1c-Reduction von etwa 0.7% und 0.6% (nach einer Cochrane-Auswertung der Studien[3]). Sie werden als „add-on´s“ zu anderer oraler Therapie angesehen.

Substanz-Entwicklung

Als orale Medikamente sind beispielsweise Sitagliptin (Januvia ®, üblicherweise 1 x 100 mg / d)) and Vildagliptin (Galvus ®, in Kombination mit anderen Antidiabetika 1 - 2 x 50 mg) im Handel. Es gibt weitere Entwicklungen wie Saxagliptin, Alogliptin.

Als Herausforderung bei den Entwicklungen gilt eine genügende Spezifität der Hemmer bezüglich DPP-4, so dass anderer Peptide wie DPP-8 und DPP-9 nicht beeinflusst werden.

Die Langzeit-Auswirkung von DPP-4-Hemmern auf die ß-Zellfunktion ist nicht genügend bekannt. Langzeitbeobachtungen werden angemahnt, um das Risiko beispielsweise für kardiovaskuläre Komplikationen und Folgeschäden und die Diabetes-Prognose abschätzen zu können [4].

Substanzen, die eine ähnliche Wirkung wie DPP-4-Hemmer aufweisen, sind die Inkretin-Mimetika. Inkretin-Mimetika sind Analoga der natürlicherweise im Dünndarm auf Glukosereiz hin gebildete Inkretine (wie das GLP-1), die von der Dipeptidylpeptidase-4 nicht oder langsamer als die natürlichen Inkretine abgebaut werden. Sie werden wegen günstigerer Eigenschaften vielfach den DPP-4-Hemmern bevorzugt.

Verweise

Literatur

  1. Bioorg Med Chem. 2009 Mar 1;17(5):1783-802
  2. Curr Opin Drug Discov Devel. 2008 Jul;11(4):512-32
  3. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Apr 16;(2):CD006739
  4. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Apr 16;(2):CD006739