Typ-1-Hypertriglyceridämie

Die Typ-1-Hypertriglyceridämie ist eine in der Regel genetisch bedingte Fettstoffwechselstörung, bei der bereits im Neugeborenen- und Kleinkindalter eine starke Konzentrationserhöhung der Chylomikronen im Blut vorliegt. Dadurch bedingt ist das Serum milchig trüb. Es kommt klinisch zu Entwicklungsstörungen, eruptiven Xanthomen (aufplatzenden Hautknötchen mit Fettinhalt) und häufig wiederkehrenden Bauchspeicheldrüsenentzündungen.


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Ursachen


Verursacht wird die Typ-1-Hypertriglyceridämie durch Mutationen der genetischen Kodierung der Lipoproteinlipase (LPL). Dieses Enzym spaltet nach Aktivierung durch den Chylomikron-eigenen Kofaktor Apolipoprotein C-II (APOC2) die Fette (Triglyceride) der Chylomikronen auf, so dass freie Fettsäuren entstehen, die von den Körperzellen verwertet werden können. Die Lipoproteinlipase wird in der Leber gebildet und wird in löslicher Form mit dem Blut transportiert. Sie wird in der Gefäßperipherie mit Hilfe eines Ankers (eines speziellen Proteins: glycophosphatidylinositol (GPI)-anchored high-density lipoprotein-binding protein 1 (GPIHBP1)) herausgefischt und an die Oberfläche der Endothelien der kleinsten Blutgefäße (Kapillaren) gebunden.

Wenn es zu einer Funktionsabnahme der Lipoproteinlipase kommt, so steigt die Konzentration der Chylomikronen im Blut 1)J Inherit Metab Dis. 2012 May; 35(3): 531–540. Published online 2011 Oct 19. doi: 10.1007/s10545-011-9406-5. Dies kann bedingt sein durch 2)J Lipid Res. 2011;52:189–206 3)Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2017 Mar; 22(1): 68–71 verschiedene Umstände:

  • eine inaktivierende Mutation
    • des Enzyms LPL selbst,
    • von Apolipoprotein C2 (APOC2),
    • von Apolipoprotein A5 (APOA5),
    • eines Lipase-Reifungsfaktors (LMF1)  oder
    • des Proteins GPIHBP1, welches die Lipoproteinlipase an der Oberfläche von Endothelzellen verankert 4)J Inherit Metab Dis. 2012 May; 35(3): 531–540 .
  • Antikörper gegen GPIHBP1 (s. o.) (2017 erstveröffentlicht, Auftreten im Rahmen einer Autoimmunkrankheit, häufig kombiniert mit einem Lupus erythematodes) 5)N Engl J Med 2017; 376:1647-1658April 27, 2017 DOI: 10.1056/NEJMoa1611930. Sie wirken sich auf den Fettstoffwechsel ganz ähnlich aus wie eine genetische Mutation des Proteins).
  • eine schwere Krankheit der Leber, die zu einer Störung ihrer Syntheseleistung führt (z. B. auch für die Lipoproteinlipase) führt.

Symptomatik


Chylomikronämie, entdeckt in einem Blutsenkungsröhrchen
  • Eine angeborene Stoffwechselstörung als Ursache einer Chylomikronämie macht sich bereits im Kleinkindesalter klinisch bemerkbar. Es finden sich eine Entwicklungsstörung, eruptive Xanthome (aufplatzende Hautknötchen mit Fettinhalt), Fettringe in den Augen (Arcus lipoides) und häufig wiederkehrende Bauchschmerzen und Bauchspeicheldrüsenentzündungen, die eine weitere Diagnostik veranlassen.
  • Eine erworbene Stoffwechselstörung durch Autoantikörper gegen das LPL-Ankerprotein  GPIHBP1  weisen häufig andere Autoimmunkrankheiten auf, wie einen Lupus erythematodes, durch den sie auffällig werden.

Diagnostik

  • Das Blutserum (z. B. im Blutsenkungsröhrchen) ist makroskopisch erkennbar milchig- trüb.
  • Die Triglyceridkonzentration im Blutplasma ist stark erhöht (über 885 mg/dl, häufig über 5000 mg/dl).
  • Symptomatik im frühen Kindesalter: Die Diagnostik betrifft eine genetische Analyse der in Frage kommenden Mutationen.
  • Symptomatik im späteren Kindes- und Erwachsenenalter: Diagnostik einer schweren Leberkrankheit (z. B. Zieve-Syndrom). Ist sie unwahrscheinlich, sollte nach einer autoimmunen Begleitkonstellation und nach Antikörpern gegen das LPL-Ankerprotein GPIHBP1 (s. o.) gesucht werden.

Therapie

Die Behandlung einer anhaltenden Chylomikronämie richtet sich nach ihrer Ursache.

  • Wenn eine schwere Leberkrankheit vorliegt, so ist sie vorrangig zu behandeln (z. B. Therapie eines Zieve-Syndroms).
  • Liegt bei Neugebotrenen und Kleinkindern eine angeborene Stoffwechselstörung vor (s. o.), so kommen Plasmapherese oder Plasmaaustausch und eine anschließende Therapie mit Fibraten in Betracht (s. u.).
  • Liegt eine Autoimmunkrankheit zugrunde, können Immunsuppressiva zu einer Senkung der Triglyceridspiegel führen (s. u.).

Plasmapherese + Fibrate: Die Behandlung der schweren Typ-1-Hypertriglyceridämie mit Chylomikronämie ist häufig auf eine Plasmapherese angewiesen. Bei einem 1 Monat altem Kind beispielsweise mit Mutation des GPIHBP1-Gens  wurde beschrieben, dass eine Plasmapherese zur Prophylaxe einer Pankreatitis zu einer nur noch milden Hypertriglyceridämie führte, die durch Fibrate aufrecht erhalten werden konnte 6)Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2017 Mar; 22(1): 68–71. Published online 2017 Mar 31. doi: 10.6065/apem.2017.22.1.68.  Bei einem 25 Tage alten Kind mit einem Triglyceridspiegel von 38000 mg/dl wurde die Plasmapherese ebenfalls erfolgreich angewandt 7)Transfus Apher Sci. 2004;31:3–10 . Auch ein Plasmaaustausch ist erfolgreich durchgeführt worden, so bei einem 3 Monate alten Kind 8)Atheroscler Suppl. 2013;14:73–76 .

Lomitapide: Lomitapide (Lojuxta) ist ein Medikament, welches den Cholesterinspiegel und den Triglyceridspiegel im Blut senkt, indem es das mikrosomale Triglycerid-Transferprotein hemmt 9)Br J Clin Pharmacol. 2015 Aug; 80(2): 179–181. Published online 2015 Jul 2. doi: 10.1111/bcp.12612. Es kann zur Therapie einer schweren Hypertriglyceridämie in Frage kommen, sofern kein Leberschaden vorliegt 10)Lancet. 2013 Jan 5; 381(9860): 40–46. Published online 2012 Nov 2. doi:  10.1016/S0140-6736(12)61731-0 11)JAMA Intern Med. 2014;174:443–447 . Allerdings ist die Sicherheit der Anwendung bei kleinen Kindern bisher nicht geprüft 12)Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2017 Mar; 22(1): 68–71. Published online 2017 Mar 31. doi: 10.6065/apem.2017.22.1.68.

Immunsuppression: Liegen Antikörpern gegen das Ankerprotein für LPL (GPIHBP1, s. o.) vor, so können Immunsuppressiva zu einer Verbesserung der Hypertriglyceridämie führen, wie erste Einzelbeobachtungen zeigen 13)N Engl J Med 2017; 376:1647-1658April 27, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1611930.

Verweise

 

Literatur   [ + ]

1. J Inherit Metab Dis. 2012 May; 35(3): 531–540. Published online 2011 Oct 19. doi: 10.1007/s10545-011-9406-5
2. J Lipid Res. 2011;52:189–206
3. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2017 Mar; 22(1): 68–71
4. J Inherit Metab Dis. 2012 May; 35(3): 531–540
5. N Engl J Med 2017; 376:1647-1658April 27, 2017 DOI: 10.1056/NEJMoa1611930
6, 12. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2017 Mar; 22(1): 68–71. Published online 2017 Mar 31. doi: 10.6065/apem.2017.22.1.68
7. Transfus Apher Sci. 2004;31:3–10
8. Atheroscler Suppl. 2013;14:73–76
9. Br J Clin Pharmacol. 2015 Aug; 80(2): 179–181. Published online 2015 Jul 2. doi: 10.1111/bcp.12612
10. Lancet. 2013 Jan 5; 381(9860): 40–46. Published online 2012 Nov 2. doi:  10.1016/S0140-6736(12)61731-0
11. JAMA Intern Med. 2014;174:443–447
13. N Engl J Med 2017; 376:1647-1658April 27, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1611930