PBC-Therapie

Die PBC-Therapie ist abhängig vom Stadium und der Geschwindigkeit des Fortschreitens. Sie muss individuell angepasst werden.

Ziel der Behandlung der primär biliären Zirrhose (heute besser „primär biliäre Cholangitis“, PBC) ist eine Linderung der Beschwerden, speziell der Abgeschlagenheit und des Juckreizes (Pruritus) und eine Vorbeugung von Folgezuständen und Komplikationen der PBC, wie der Leberzirrhose oder der Osteoporose.


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Das Wichtigste


Kurzgefasst
Die Behandlung der PBC hängt von ihrer Ausprägung ab. Leichte Fälle lassen sich mit UDCA behandeln. Für schwerere Verlaufsformen bietet sich Obeticholsäure an, die bei Versagen von UDCA eingesetzt werden kann und in etwa 50% eine Besserung der Laborwerte (Cholestaseparameter) zu bewirken vermag. Weitere Therapieoptionen sind in Entwicklung.

Juckreiz (Versuche mit Cholestyramin, Ondansetron und Naltrexon) und Müdigkeit (Versuch mit Modafinil) sind vielfach besonders schwierig zu behandeln.

Sind die medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten erschöpft, kommt als letzte Wahl eine Lebertransplantation in Betracht. Sie weist relativ gute Sofortergebnisse auf, aber auch eine erhöhte Rezidivgefahr. Die Rezidivrate lässt sich mit einer UDCA-Prophylaxe deutlich senken.

Zur PBC-Übersicht siehe hier.

Therapeutische Ziele


  • Verminderung des Juckreizes: Juckreiz ist sehr therapieresistent. Manchmal – aberr leider längst nicht immer – hilft bereits die Behandlung mit Urso, die als Basistherapie der PBC gilt. Versucht werden sollten Cholestyramin, Antihistaminika, Ondansetron, Opioidantagonisten wie Naltrexon (z. B. Nemexin) [1]. Ein transdermales Buprenorphin-Pflaster soll manchmal helfen [2] (Mehr dazu siehe hier)
  • Verminderung der Abgeschlagenheit und Müdigkeit: Modafinil (Tagesdosis von 100 – 200 mg) hat sich in einer Studie als erfolgversprechend herausgestellt. Von 42 Patienten hatten 31 ein gutes Ansprechen [3].
  • Senkung des Cholesterinspiegels: Atorvastatin hat in einer Studie einen sehr guten Effekt auf das Serum-Gesamtcholesterin (Absenkung um 35%) und das LDL-Cholesterin (Absenkung um 49%) gezeigt. Es beeinflusst nicht die Cholestase.[4]
  • Vorbeugung einer Osteoporose: Vitamin D3 plus Kalzium, intermittierend Calcitonin oder Bisphosphonate wie Alendronat oder Pamidronat. Dies ist besonders in der Menopause wichtig.
  • Verbesserung der Cholerese (Gallebildung) durch Urso (UDCA)
  • Substitution der fettlöslichen Vitamine A,D,E,K und der Fettsäuren.

Therapie des PBC-AIH-Overlap-Syndroms

  • Beim PBC-AIH-Overlap-Syndrom kann zusätzlich zur Behandlung mit UDCA eine Therapie mit Glukokortikoiden angezeigt sein. So kommt beispielsweise Prednisolon) bei Patienten mit einem hohem AIH-Score in Betracht, während bei niedrigem Score zur Vermeidung der Kortikoid-Nebenwirkungen ein erster Versuch mit UDCA alleine empfohlen wird [5].
    Budesonid hat eine hohe Wirksamkeit, aber dennoch nur sehr geringe systemische Nebenwirkungen, solange ein guter first-pass-effect in der Leber gewährleistet ist. Da bei zunehmender Zirrhose aber deutlich erhöhte Plasmaspiegel auftreten können, ist Budesonid in späteren Stadien zu vermeiden [6].

Einzelne Behandlungsmaßnahmen

  • Ursodesoxycholsäure (UDCA):
    • Klinische Effekte: UDCA bewirkt eine Reduktion der Cholestaseenzyme und des Pruritus und eine Verbesserung des Mayo-Score. Neuere Ergebnisse besagen, daß eine Langzeittherapie die Progression der PBC verzögert [7]. In einer großen Metaanalyse wird dies nicht apparent [8]. Prospektive, randomisierte und kontrollierte Studien erbrachten keinen offensichtlichen Effekt von UDCA auf den Verlauf der PBC, insbesondere nicht auf das Überleben [9]. Auch die Cochrane-Hepatobiliary-Group kommt auf Grund der Literatur-Recherche kontrollierter Studien zum Schluß eines nur marginalen Effekts von UDCA [10]. In einzelnen Studien werden positive Effekte aufgeführt: So reduziert beispielsweise eine frühzeitige Behandlung mit UDCA sowohl periportale nekroinflammatorische Läsionen wie duktuläre Proliferationen und verlangsamt das histologische Fortschreiten der Erkrankung [11]. In einer kritischen Würdigung [12] wird festgestellt, dass einige Studien nicht aussagekräftig genug sind. Urso führt offenbar in ausreichender Dosierung (10 bis 15 mg/kg/Tag) zu einer Verlangsamung der Progression in den Stadien 1 und 2 [13]. Es wird eine einschleichende Dosierung (Beginn mit 250 mg/d, Steigerung alle 3-4 Tage um 250 mg) bis zur optimalen Dosis von 13-15 mg/kg/d empfohlen [14].
    • Experimentelle Effekte: Positive Effekte wurden auf den Kalzium- und Knochenstoffwechsel [15] und das elektronenmikroskopische Bild der PBC gefunden. UDCA soll die perisinusoidale Kollagenbildung verhindern und die apoptotische Aktivität verringern [16]. Experimentelle Untersuchungen zeigen, dass UDCA die Bildung von IL2 unterdrückt, was eine Erklärung für die positive Wirkung bei der PBC sein könnte [17]. Von UDCA wird angenommen, dass nicht nur das subjektive Befinden und prognostisch wichtige Laborwerte, sondern auch die Lebenserwartung verbessert werden [18].
    • HCC-Risiko: In einer Kohortenstudie wurde eine etwa 3fach erhöhte Mortalität von PBC-Patienten gefunden, die durch UDCA-Therapie geringfügig, jedoch nicht signifikant gesenkt wurde; allerdings sank das Risiko eines hepatozellulären Karzinoms von 8fach auf 3fach[19].
    • Einfluss auf die Transplantationshäufigkeit: In einer Studie, die durchgeführt wurde, um den Effekt von Urso auf die Transplantationsrate in den USA zu bestimmen, fand sich ein Abfall der Frequenz, obwohl die Transplantionsraten insgesamt und auch bei der PSC zwischen 1995 und 2006 stiegen [20].
  • Glukokortikoide: Bei der PBC gibt es derzeit keine ausreichende Datenlage, die für oder gegen Glukokortikoide in der Therapie sprechen [21].
  • Azathioprin[22] hat keinen gesicherten Effekt
  • Cyclosporin A[23] hat keinen gesicherten Effekt, dafür eher Nebenwirkungen.
  • Kombination von UDCA und Budesonid: Sie wird in frühen Stadien der PBC für therapeutisch aussichtsreich gehalten. Das PBC-Stadium und der Fibrosegrad verbesserten sich. [24] (Budesonid ist ein sehr wirksames Glukokortikoid mit hoher Clearance in der Leber. Nach Aufnahme im Darm wird es durch die Leber aus dem Pfortaderblut weitgehend herausgefiltert, so dass es in nur geringen Mengen in den großen Kreislauf gelangt. Bei Umwegskreisläufen jedoch, wie sie bei einer Leberzirrhose eintreten können, kann Budesonid erhebliche systemische Nebenwirkungen hervorrufen! Daher Anwendung nur, wenn eine Leberzirrhose sicher ausgeschlossen ist.)
  • Atorvastatin senkte die Cholesterinwerte, beeinflusste aber nicht die Cholestase [25].
  • Mykophenolat hatte keinen Effekt [26]
  • Etanercept: Anti-TNF-alpha-Agens, scheint i. G. zu Infliximab einen guten Einfluss auf den Verlauf der Laborparameter zu haben [27], Studien fehlen.
  • Lebertransplantation (LTX) im Endstadium: sehr gute Ergebnisse, jedoch Heilung fraglich. Indikation: Dekompensation der Leberzirrhose (Bilirubinanstieg über das 3.5fache und eine Abnahme der Galaktose-Eliminationskapazität sollten zur Evaluation auf LTX führen). Das Überleben 2 Jahre nach Transplantation wäre nach den Erfahrungen eines Zentrums ohne LTX vorausgesagt 55%, mit LTX ist es 79%; das Überleben 7 Jahre nach Transplantation wäre ohne LTX vorausgesagt 22%, mit LTX ist es 68% [28]. UDCA beeinflusste laut einer Arbeit nicht das Patienten- und Transplantatüberleben [29]  .Eine andere Arbeit jedoch wies einen positiven Effekt nach 1)J Hepatol. 2015 Dec;63(6):1449-58. doi: 10.1016/j.jhep.2015.07.038.  Die Rezidivrate nach Lebertransplantation wegen autoimmuner Leberkrankheit (inkl. der PBC) lag bei einer Zusammenstellung bei 10-50% 2)Aliment Pharmacol Ther. 2017 Feb;45(4):485-500. doi: 10.1111/apt.13894. Die Rezidivrate der PBC nach 5, 10 und 15 Jahren lag ohne UDCA-Prophylaxe bei 32, 53 und 70%, unter UDCA-Schutz bei 11, 21 und 40% 3) 2015 Dec;63(6):1449-58. doi: 10.1016/j.jhep.2015.07.038.

Neue Entwicklungen

Eigenartigerweise reagiert die PBC nicht oder nicht ausreichend auf eine immunsuppressive Therapie. Nach neueren Erkenntnissen hängt dies möglicherweise damit zusammen, dass die Gallengangszellen (Cholangiozyten), deren Schädigung im Mittelpunkt der PBC-Entstehung steht, durch einen ersten autoimmunen Mechanismus in ihrer Resistenz gemindert werden, und dass daraufhin Gallensäuren, die in den Gallenwegen in besonders hoher Konzentration vorliegen, in sie eindringen und eine endgültige Schädigung verursachen. Das scheint die Ursache dafür zu sein, dass Immunsuppressiva (Medikamente, die das Immunsystem unterdrücken) bei der PBC praktisch wirkungslos sind. 4)Curr Hepatol Rep 2017;16:119-123

Obeticholsäure ist ein Gallensäurederivat, welches die Leber bei cholestatischen Erkrankungen vor dem Einfluss der toxischen Gallensäuren (z. B. Chenodesoxycholsäure, Lithocholsäure) schützt. Dies tut auch UDCA, jedoch reagieren etwa 30 – 40% der behandelten Patienten nicht ausreichend. Bei der therapierefraktären PBC vermag Obeticholsäure die Leberwerte und auch die Leberhistologie in signifikantem Ausmaß zu bessern. In etwa 50% sinken die Werte der alkalischen Phosphatase (aP) 5)Eur J Intern Med. 2017 Jun 29. pii: S0953-6205(17)30264-9. doi: 10.1016/j.ejim.2017.06.020 (siehe hier).

Eingriffe in den Immunmechanismus, wie die Inhition der T-Zell-Aktivierung und -Proliferation, der transendothelialen Migration und Aktivierung von Effektorzellen und des Cytokin- und Immunglobulin Effektor Mechanismus werden als aussichtsreich angesehen[30].

Die allogene mesenchymale Stammzelltransplantation hat sich im PBC-Tiermodell als wirkungsvoll erwiesen [31]. In einer Studie an 10 Patienten mit UDCA-resistenter PBC wurde ebenfalls ein günstiges Ergebnis erzielt: die Leberwerte und die Zahl der CD8-T-Zellen sanken, wohingegen die CD4+CD25+FoxP3-Zellen unter den peripheren Lymphozyten sowie das antientzündlich wirkende Interleukin-10 (IL-10) anstiegen. Die Verbesserung wurde innerhalb von 3-6 Monaten erreicht und hielt innerhalb des Beobachtungszeitraums von 12 Monaten an. Die Lebensqualität stieg; Nebeneffekte der Transplantation wurden nicht beobachtet [32]. Diese Ergebnisse eröffnen eine neue Therapieoption für die primär biliäre Cholangitis.

Verweise

Fachinfos

Patienteninfos

Literatur

  1. ? Eur J Gastroenterol Hepatol 1999; 1: 623-31
  2. ? J Pain Symptom Manage. 2007 Nov;34(5):455-6
  3. ? Dig Dis Sci. 2009 Oct;54(10):2242-6
  4. ? Hepatology. 2007 Aug 1
  5. ? Hepatogastroenterology. 2010 May-Jun;57(99-100):441-6
  6. ? Hepatology 2003; 38: 196-202
  7. ? Angulo P. et al. Hepatology 1999; 29: 644-647
  8. ? Lancet 1999; 35:1053-60
  9. ? Am J Gastroenterol 2002; 97: 2063-2070, Aliment Pharmacol Ther. 2005; 21: 217-26
  10. ? Chochrane Database Syst Rev 2002; (1):CD000551
  11. ? J Hepatol 2003; 39: 12-16
  12. ? NEJM 2007; 357: 1524-1529
  13. ? Am J Gastroenterol 2006; 101: 1529.1538
  14. ? NEJM 2007; 357: 1524-1529
  15. ? Osteoporos Int 2002; 13: 677-802
  16. ? Neumann MG et al. Liver 2002; 22: 235-244
  17. ? Hepatogastroenterology. 2005; 52: 596-602
  18. ? Z Gastroenterol. 2005; 43: 1051-9
  19. ? Hepatology. 2007 Aug 8
  20. ? Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 Nov;5(11):1313-5
  21. ? Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr 18;(2):CD003778
  22. ? Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18;(3):CD006000
  23. ? Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18;(3):CD005526.
  24. ? Hepatology. 2005; 41: 747-52, Clin Rev Allergy Immunol. 2005;28:135-46
  25. ? Hepatology. 2007 Sep;46(3):776-84
  26. ? J Clin Gastroenterol. 2005 Feb;39(2):168-71
  27. ? Joint Bone Spine. 2008 Jan;75(1):87-9
  28. ? Tinmouth J et al. Transplantation 2002; 73: 224-227
  29. ? Liver Transpl. 2007 Sep;13(9):1236-45
  30. ? Semin Liver Dis. 2005; 25: 347-63
  31. ? Clin Exp Med. 2011 Mar;11(1):25-32
  32. ? Stem Cells Dev. 2014 Oct 15;23(20):2482-9

Literatur   [ + ]

1. J Hepatol. 2015 Dec;63(6):1449-58. doi: 10.1016/j.jhep.2015.07.038
2. Aliment Pharmacol Ther. 2017 Feb;45(4):485-500. doi: 10.1111/apt.13894
3. 2015 Dec;63(6):1449-58. doi: 10.1016/j.jhep.2015.07.038
4. Curr Hepatol Rep 2017;16:119-123
5. Eur J Intern Med. 2017 Jun 29. pii: S0953-6205(17)30264-9. doi: 10.1016/j.ejim.2017.06.020