Lipoprotein-a

Artikel aktualisiert am 14. November 2023

Lipoprotein-a (Lipoprotein(a), Lp(a) ) ist eine besondere Form des LDL, welches zusätzlich Apolipoprotein(a) enthält. Erhöhte Werte sind mit einem erhöhten Risiko für Komplikationen einer Arteriosklerose verbunden. Es ist ein bedeutender kardiovaskulärer Risikofaktor. Daher wird bei einer frühzeitigen Komplikation einer Arteriosklerose nach dem Vorliegen eines erhöhten Lp(a)-Werts gesucht. (1)Ann Clin Biochem. 2021 Jan;58(1):16-21. doi: 10.1177/0004563220968473

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Allgemeines

Lipoprotein(a) ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Molekül Apolipoprotein B100 (apoB) über eine Disulfidbindung an ein Apolipoprotein(a) gebunden ist. (2)Ann Clin Biochem. 2021 Jan;58(1):16-21. doi: 10.1177/0004563220968473

Die physiologische Rolle von Lipoprotein-a ist nicht geklärt. Eine Hypothese besagt, dass es einen evolutionären Vorteil durch günstige Beeinflussung einer Wundheilung gehabt haben könnte. (3)Herz. 2006 Apr;31(2):144-52. Ein Nachteil durch sehr niedrige Werte ist nicht bekannt. (4)QJM. 2000 Feb;93(2):75-84.

Ein erhöhter Plasma-Lp(a)-Wert ist genetisch bedingt. Eine Hauptrolle spielt eine „gain of function“-Mutation im PCSK9-Gen. (5)Circ J. 2016;80(2):512-8. doi: 10.1253/circj.CJ-15-0999.

Lp(a) ist ebenso oxidierbar wie LDL und führt in dieser Form zu einer starken Bildung von oxidierten Phospholipiden, die entzündungsfördernd und proatherogen wirken. Es ist damit ein Risikofaktor für Arteriosklerose und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. (6)J Lipid Res. 2016 Nov;57(11):1953-1975.

Der Nachweis von Lp(a) ist mit einem erhöhten Thromboserisiko verbunden. Als Ursache wird vermutet, dass sein Apolipoprotein in einer bestimmten Molekülregion ähnlich wie Plasminogen aufgebaut ist, welches Gerinnsel auflöst. Lp(a) könnte dadurch auf diese Weise die Plasminogenwirkung hemmen und so die Bildung von Blutgerinnseln fördern. (7)J Lipid Res. 2016 Nov;57(11):1953-1975.

Oberer Grenzwert

Für Männer und Frauen werden als obere Grenze meist 30 Milligramm pro Deziliter (mg/dl) gewertet.

Erhöhte Werte

Erhöhte Lp(a)-Werte finden sich bei Fettstoffwechselstörungen, insbesondere im Rahmen des Diabetes mellitus, speziell der diabetischen Nephropathie, und der Hypothyreose. Stark erhöhte Werte sind genetisch verursacht.

Erniedrigte Werte

Sehr niedrige Lp-a-Werte sind eher selten. Sie können auf einen genetischen Defekt hindeuten. Eine Östrogentherapie und eine Hyperthyreose ist oft mit niedrigen Werten verbunden.

Bedeutung erhöhter Lipoprotein-a-Werte

Lp(a) ist ein Marker für ein erhöhtes Risiko arteriosklerotischer Komplikationen, da es einerseits die Arteriosklerose und andererseits auch die Bildung von Blutgerinnseln (Thromben) fördert. (8)Dis Markers. 2013;35(5):551-559 Nach einer Auswertung von 3 Studien an insgesamt 6762 Patienten bei Menschen mit einer koronaren Herzkrankheit signifikant mit kardiovaskulären Komplikationen wie Herzinfarkt, Schlaganfall und Symptomen einer peripherer arterieller Verschlusskrankheit assoziiert. (9)J Am Coll Cardiol. 2013 Oct 10. pii: S0735-1097(13)05590-3. doi: 10.1016/j.jacc.2013.09.042. [Epub … Continue reading

Indikationen zur Lp-a-Bestimmung

Es wird empfohlen, Lipoprotein(a) unter folgenden Bedingungen zu bestimmen (10)Mayo Clin Proc. 2013 Nov;88(11):1294-311:

• positive Familiengeschichte bezüglich frühzeitigem Herzinfarkt oder Schlaganfall,
• familiäre Hypercholesterinämie,
• wiederholte kardiovaskuläre Ereignisse,
• unzureichende LDL-senkende Wirkung von Statinen.

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Therapie erhöhter Lipoprotein-a-Werte

Eine ausreichend wirksame Therapie zur Senkung eines erhöhten LP(a)-Spiegels steht nicht zur Verfügung. Nach Senkung eines erhöhten LDL-Cholesterin-Spiegels z. B. durch Diät und Statine bleiben die Lp(a)-Werte im Blut erhöht. So besteht weiterhin ein erhöhtes Risiko für arteriosklerotische Komplikationen. (11)Circulation. 2014 Feb 11;129(6):635-42. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.004406.

Perspektive: Ein Tiermodell mit menschlichem PCSK-9-Gen (s.o.) und Hypercholesterinämie ist entwickelt worden, das nun verwendet werden kann, um geeignete Therapien durch eine Beeinflussung der Genexpression zu entwickeln. (12)BMC Biol. 2019 Jan 15;17(1):4. doi: 10.1186/s12915-018-0624-2. 

LDL-Cholesterin-Senkung bei erhöhtem Lp(a)

Laut einer in den Mayo Clinic Proceedings 2013 veröffentlichten Empfehlung (13)Mayo Clin Proc. 2013 Nov;88(11):1294-311 kann bei erhöhtem Risiko arteriosklerotischer Komplikationen und erhöhtem Lp-a folgendermaßen vorgegangen werden:

Wenn

• ein Patient eine Indikation zur Lp(a)-Bestimmung aufweist (s.o.),
• der Rest-LDL-C-Wert unter Statin-Therapie zwischen 70 und 100 mg/dl liegt und
• der Lp(a)-Wert 30 mg/dl übersteigt,

dann sollte zusätzlich Niacin (bis zu 2g/Tag) in die therapeutischen Überlegungen einbezogen werden.

Wenn trotz dieser Therapie die koronare Herzkrankheit (KHK) fortschreitet oder LDL-Werte 160 mg/dl überschreiten, so sollte eine LDL-Apherese überlegt werden.

Therapeutische Perspektiven

Angriff an PCSK9

Bisher gab es keine therapeutische Möglichkeit, einen erhöhten Lp(a)-Spiegel zu senken. Eine Perspektive bietet ein Antikörper gegen das Enzym Proprotein-Konvertase Subtilisin-kexin Typ 9 (PCSK9). (14)Int J Clin Pract. 2017 Aug;71(8). doi: 10.1111/ijcp.12979. PCSK9 bindet direkt an den LDL-Rezeptor und induziert dessen Abbau. Es behindert damit die Senkung der LDL-C-Konzentration im Blut. Seine Hemmung führt laut Studienlage zu einer Senkung des Lp(a)-Konzentration und des Arterioskleroserisikos.

Eine weitere Perspektive liegt in der epigenetischen Beeinflussung des PCSK9-Gens. Sie eröffnet sich durch Versuchstiere, denen das menschliche Gen eingepflanzt wurde, und die daraufhin ebenfalls eine Hypercholesterinämie entwickeln. (15)BMC Biol. 2019 Jan 15;17(1):4. doi: 10.1186/s12915-018-0624-2.

Mutationen des PCSK9-Gens, die den Funktionsverlust des Enzyms PSK9 (s. o.) bewirken, führen zu deutlich erniedrigtem LDL-C und vermindern das Risiko einer koronaren Herzkrankheit erheblich (bis zu 88%).

Studienerfahrung mit AMG145: Bei zwei Menschen wurden in beiden Allelen eine solche Mutationen gefunden. Sie weisen extrem niedrige LDL-C-Werte im Blut auf ohne offensichtliche andere Abnormalitäten. Diese Befunde haben dazu ermutigt, Antikörper gegen PCSK9 und die Wirkung auf den Cholesterinstoffwechsel des Menschen mit einer ansonsten schwer behandelbaren heterozygoten familiären Hypercholesterinämie zu prüfen, bei denen LP(a) erhöht ist. Der Antikörper AMG145, alle 4 Wochen appliziert, zeigte einen ausgezeichneten Effekt mit rascher und deutlicher Senkung von LDL-C. (16)Circulation. 2012 Nov 13;126(20):2408-17 (17)Vasc Health Risk Manag. 2017 Sep 4;13:343-351. doi: 10.2147/VHRM.S130338

Olpasiran, eine „small interfering“ RNA

Ein neuer Ansatz zur Therapie einer arteriosklerotischen Herzkreislauferkrankung ist Olpasiran, eine speziell entwickelte „small interfering“ RNA. Es hemmt die Bildung von Lp(a) in der Leber und senkt den Spiegel an Lipoprotein(a) im Blut rasch und stark. In einer Studie sank nach subkutaner Injektion einmal pro 12 oder 24 Wochen der Spiegel dosisabhängig um bis zu 100%. Besondere Nebenwirkungen traten nicht auf. (18)N Engl J Med. 2022 Nov 17;387(20):1855-1864. DOI: 10.1056/NEJMoa2211023

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Verweise

• LDL-Cholesterin
• Arteriosklerose
• Fettstoffwechselstörung

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