Immuntherapie von Krebs

Die Immuntherapie von Krebs ergänzt das Therapiespektrum der Tumorbehandlung ganz wesentlich. Sie beinhaltet

  • die therapeutische Beeinflussung von „immune checkpoints“,
  • die Behandlung mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR T Cell Therapie),
  • die Behandlung mit einer Nanovakzine zur Intensivierung der Immunantwort.

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Das Wichtigste


Kurzgefasst

Die Immuntherapie von Krebs ergänzt die bisherige Krebstherapie ganz wesentlich. Sie wendet sich zentral gegen Kontrollpunkte des körpereigenen Abwehrsystems. Denn man weiß inzwischen dass Krebszellen in der Lage sind, der Immunabwehr des Körpers zu entgehen. Dies geschieht teilweise dadurch, dass sie die Abwehrtätigkeit von Immunzellen zu ihrem Vorteil unterdrücken.

Nun gibt es bereits Medikamente, die diese Unterdrückung wieder aufheben und die körpereigene Abwehr wieder stärken können. Dazu gehört Ipilimumab (Yervoy®), welches bei ansonsten austherapierten Melanomen und Nierenzellkarzinomen in über 10% noch wirksam ist.

Die gesteigerte Toleranz spezieller Abwehrzellen, den T-Lymphozyten, gegen Krebszellen kann auch durch PD-1-Hemmer gesenkt werden. Bisher entwickelt wurden die Antikörper Pembrolizumab (humanisierter Antikörper; Keytruda®, Merck) und Nivolumab (voll humanisierter Antikörper; Opdivo®, Bristol-Myers Squibb). Positive Erfahrungen wurden mit dem Plattenepithelkarzinom der Lunge, dem Nierenzellkarzinom und dem Hodgkin-Lymphom gesammelt.

Jeder Eingriff in das Zusammenspiel der Faktoren des Immunsystems birgt Risiken: so ist die Nebenwirkungs- und Komplikationsrate der neuen Medikamente durchaus nicht zu vernachlässigen. Es wurden immer wieder schwerwiegende Infektionen sowie die Induktion von Autoaggressionskrankheiten beschrieben.

Beeinflussung von Immun-Checkpoints


Immun-Checkpoints sind zentrale Kontrollpunkte im Stoffwechselgeschehen von Immunzellen, über die die Gesamtheit einer Immunreaktion beeinflusst werden kann. Verschiedene solcher Kontrollpunkte, die die Aktivität des Immunsystems gegen Tumorzellen regulieren, sind untersucht worden 1)Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64. doi: 10.1038/nrc3239. , so vor allem das „cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA4; auch bekannt als CD152) und das Apoptose-Protein PD1 (programmed cell death protein 1, PD1; auch bekannt als CD279) 2)Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64. doi: 10.1038/nrc3239. ,

CTLA4

CTLA4 ist ein Immunkontrollpunkt-Rezeptor („immune checkpoint“), der in das klinische Interesse gerückt ist. Er wird ausschließlich auf T-Zellen gefunden, deren Aktivierung über die von CTLA4 ausgehenden Signalwege gehemmt wird. CDLA4 wird auf CD4- und CD8-positiven T-Zellen (einem speziellen Typ von Lymphozyten) gefunden, jedoch sind es vorwiegend CD4-positive-T-Zellen, die die Hauptwirkung vermitteln; sie regeln nämlich die Aktivität von T-Helferzellen herunter und verbessern die immunsuppressive Aktivität von regulatorischen T-Zellen (TReg-Zellen). Wird CTLA4 blockiert, so führt dies zu einer Verstärkung der Aktivität der CD4-positiven T-Zellen und zudem zu einer Hemmung der TReg-abhängigen Unterdrückung des Immunsystems, also zu einer Verminderung der Unterdrückung, d. h. Einer Verbesserung einer Immunantwort – was bei Krebszellen, die einer Immunreaktion entkommen wollen, ausgenutzt werden soll.
Antikörper gegen CTLA4 wie Ipilimumab (Yervoy®) erwiesen sich als wirksam in etwa 10-14% von durch Chemotherapie austherapierten Melanomen und Nierenzellkarzinomen. Jedoch lag die Nebenwirkungsrate mit etwa 30% (dominierend eine autoimmune Enterocolitis, aber auch Dematitis,  Hepatitis, Hypophysitis, Uveitis, Nephritis, z. T. behandelbar mit Kortison) relativ hoch 3)Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Jul 8;100(14):8372-7 4)J Clin Oncol. 2006 May 20;24(15):2283-9 5)World J Gastroenterol. 2017 Mar 21;23(11):2023-2028. doi: 10.3748/wjg.v23.i11.2023 . Auch der Anti-CTLA4-Antikörper Tremelimumab wird gestestet.

Apoptose-Protein PD1

Apoptose-Protein PD1 (programmed cell death protein 1, PD1; auch bekannt als CD279) ist ebenfalls ein „immune checkpoint“-Rezeptor. Seine Hauptaufgabe besteht darin, die Aktivität von T-Zellen in peripheren Geweben eine entzündliche Reaktion auf den Ort der Infektion zu begrenzen und einer Autoimmunität entgegenzuwirken 6)Annu Rev Immunol. 2008;26:677-704. doi: 10.1146/annurev.immunol.26.021607.090331. . Die Induktion und Aufrechterhaltung der T-Zell-Toleranz erfordert PD-1. Ihr Ligand PD-L1 auf den verschiedenen Körperzellen kann die  Effektivität der T-Zell-Reaktionen beschränken und die Gewebe vor immunvermittelter Gewebeschädigung schützen. Der durch PD-L1 (durch Bindung an PD-1) ausgelöste Signalweg ist gegen Störungen anfällig. So können ihn einige Mikroorganismen aktivieren. Sie nutzen ihn durch Bildung von PD-1-Liganden (PD-L1) aus, um sich besser im Körper ausbreiten zu können. Und auch einige Tumore, wie das Melanom oder das nicht kleinzellige Lungenkarzinom, benutzen ihn zur Erleichterung ihres Überlebens.

Nebenwirkungen: PD-1-Hemmer (Antikörper gegen PD-1) können diesen Trick der Krebszellen unterbinden, führen jedoch gehäuft zu autoimmunen Entzündungen, wie einer Pneumonitis (Entzündung der Lungen). Sie tritt in etwa 3% auf und verläuft bei 1,5% schwer. Am häufigsten tritt sie bei der Behandlung des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms und dem Nierenzellkarzinom und am wenigsten häufig bei der des Melanoms auf. Die Ausprägung ist offenbar dosisabhängig 7)Sci Rep. 2017 Mar 8;7:44173. doi: 10.1038/srep44173. .

Wirksamkeit und mögliche Indikationen: Verträglichkeit und Wirksamkeit einer PD-1-Blockade sind relativ gut (offenbar günstiger als die einer CTLA4-Blockade). Daher kommen die entwickelten Antikörper als Medikamente (Pembrolizumab (humanisierter Antikörper; Keytruda®, Merck) und Nivolumab (voll humanisierter Antikörper; Opdivo®, Bristol-Myers Squibb) ) für manche Krebsarten trotz der hohen Kosten als Reserveoptionen in Betracht. Erfahrungen sind vor allem beim chemisch austherapierten nicht kleinzelligen Lungenkarzinom, dem Nierenzellkarzinom, dem Melanom und dem klassischen Hodgkin-Lymphom günstig 8)Trends Mol Med. 2015 Jan;21(1):24-33. doi: 10.1016/j.molmed.2014.10.009. Epub 2014 Oct 30. 9)N Engl J Med. 2015 Jan 22; 372(4):311-9. Epub 2014 Dec 6. 10)Expert Rev Anticancer Ther. 2016;16(1):5-12. doi: 10.1586/14737140.2016.1121812. Epub 2015 Dec 7. 11)Eur J Haematol. 2016 Sep; 97(3): 219–227.  Published online 2016 May 30. doi:  10.1111/ejh.12770 12)Expert Rev Anticancer Ther. 2016; 16(1): 13–20. doi:  10.1586/14737140.2016.1123626.

CAR T Cell Therapie

Ebenso spektakulär sind die Erfahrungen mit einer CAR T Cell Therapie: im Labor erzeugte chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR T Cell) kombinieren die Antigenspezifität von Antikörpern mit der zellulären Immunfunktion von T-Zellen. Sie haben sich bei verschiedenen Krebsarten wie Leukämien, dem multiplen Myelom oder dem Neuroblastom in einzelnen Untersuchungen als wirksam erwiesen  13)J Immunol Res. 2016;2016:5474602. doi: 10.1155/2016/5474602.. Eine Punblikation über die Behandlung von Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie konstatiert:  „Chimeric antigen receptor-modified T cells are capable of killing even aggressive, treatment-refractory acute leukemia cells in vivo“.

An Nebenwirkungen traten „cytokine-release Syndrome“ auf, in einem Fall schwer; sie waren durch Zytokin-Blockade mit Etanercept und Tocilizumab beherrschbar 14)N Engl J Med. 2013 Apr 18;368(16):1509-18. doi: 10.1056/NEJMoa1215134. Studien müssen abgewartet werden.

Intensivierung der Immunantwort

Um die Aktivität von T-Lymphozyten gegen Krebszellen anhaltend zu erhöhen, sind verschiedene Wege beschritten worden. So ist ein minimalistischer Nanoimpfstoff entwickelt worden, der aus einer einfachen physikalischen Mischung von einem Antigen und einem synthetischen polymeren Nanopartikel, PC7A NP, besteht. Er erzeugt eine starke zytotoxische T-Zell-Antwort mit geringer systemischer Cytokin-Expression. Das PC7A NP bewirkt eine erhöhte Oberflächenpräsentation von Tumorantigenen durch Antigen-präsentierende Zellen im Drainage-Lymphknoten eines Tumors. Gleichzeitig werden Gene aktiviert, die eine Typ-I-Interferonproduktion anstoßen. Die Nanovakzine führte bei Melanomen, Dickdarmkrebs und menschlichen Papillomavirus-E6 / E7-Tumormodellen zu einer starken Hemmung des Tumorwachstums 15)Nat Nanotechnol. 2017 Apr 24. doi: 10.1038/nnano.2017.52..

Verweise

Literatur   [ + ]

1, 2. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64. doi: 10.1038/nrc3239.
3. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Jul 8;100(14):8372-7
4. J Clin Oncol. 2006 May 20;24(15):2283-9
5. World J Gastroenterol. 2017 Mar 21;23(11):2023-2028. doi: 10.3748/wjg.v23.i11.2023
6. Annu Rev Immunol. 2008;26:677-704. doi: 10.1146/annurev.immunol.26.021607.090331.
7. Sci Rep. 2017 Mar 8;7:44173. doi: 10.1038/srep44173.
8. Trends Mol Med. 2015 Jan;21(1):24-33. doi: 10.1016/j.molmed.2014.10.009. Epub 2014 Oct 30.
9. N Engl J Med. 2015 Jan 22; 372(4):311-9. Epub 2014 Dec 6.
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11. Eur J Haematol. 2016 Sep; 97(3): 219–227.  Published online 2016 May 30. doi:  10.1111/ejh.12770
12. Expert Rev Anticancer Ther. 2016; 16(1): 13–20. doi:  10.1586/14737140.2016.1123626
13. J Immunol Res. 2016;2016:5474602. doi: 10.1155/2016/5474602.
14. N Engl J Med. 2013 Apr 18;368(16):1509-18. doi: 10.1056/NEJMoa1215134
15. Nat Nanotechnol. 2017 Apr 24. doi: 10.1038/nnano.2017.52.