Cyclooxigenasen

Cyclooxigenasen sind Enzyme im Körper, die aus Arachidonsäure Prostaglandin H2 (PgH2) bilden. PgH2 ist die Ausgangsverbindung für eine Reihe biologisch aktiver Substanzen, die für Schleimhautschutz, Blutgerinnung, Gefäßabdichtung, Entzündungsprozesse und Krebsentstehung eine wichtige Rolle spielen.

Zwei Formen der Cyclooxigenasen

Cyclooxigenasen werden im Körper in zwei Hauptformen gefunden: Cyclooxygenase 1 (COX 1) und Cyclooxigenase 2 (COX 2). Beide katalysieren die Bildung von Prostaglandin H2 (PgH2) aus Arachidonsäure. Aus PgH2 entstehen verschiedene weitere Prostaglandine, Prostacyklin und Thromboxan A2. Die Stoffwechselprodukte üben unterschiedliche und zum Teil gegensätzliche Funktionen aus. So ist Thromboxan ein kräftiger Vasokonstriktor (Gefäßverenger), Prostacyklin dagegen ein effektiver Vasodilatator (Gefäßerweiterer).

COX 1 und COX 2 kommen in unterschiedlichen Zelltypen und Geweben vor und werden über verschiedene Signalwege aktiviert. Dies erklärt die unterschiedliche Funktionalität der beiden Enzymvarianten 1)Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2001 Oct;15(5):787-800.

  • Die Cyclooxigenase 1 (COX 1) ist im gesamten Körper vorhanden und ständig aktiv. Die verschiedenen Prostaglandine, die über COX 1 gebildet werden, üben ganz unterschiedliche Funktionen aus. Prostaglandin E2 (PgE2) beispielsweise wirkt auf die Schleimhaut des Magendarmkanals schützend und hemmt die Magensäureproduktion. Andererseits vermittelt PgE2 Entzündungsreaktionen, regt Gefäßneubildungen an und fördert im Rückenmark die Schmerzleitung. Die COX-1-abhängige Prostaglandin-Synthese wurde für viele Krankheitsprozesse mitverantwortlich gemacht, so z. B. für die Ausbildung einer Arteriosklerose, einer Endothelfehlfunktion, einer Neuroinflammation (wie sie neurodegenerativen Krankheiten zugrunde liegt), einen vorzeitigen Geburtsbeginn, Schmerzentstehung und -leitung und Krebs 2)Curr Med Chem. 2010;17(32):3769-805 3)J Med Chem. 2012 Mar 8; 55(5): 2287–2300. COX 1 ist die Hauptform der Cyclooxigenasen im Gastrointestinaltrakt 4)J Med Chem. 2012 Mar 8; 55(5): 2287–2300, die einen schützenden Effekt auf die Schleimhaut ausüben. Eine COX-1-Hemmung ist verantwortlich für gastrointestinale Nebenwirkungen der unselektiven COX-Hemmer, inkl. einem erhöhten Blutungsrisiko (NSAID).
  • Die Cycloocygenase 2 (COX 2) ist ein Enzym, das nicht ständig aktiv ist. Es wird unter bestimmten Umständen, wie bei Entzündungen oder Verletzungen im Körper, durch Zytokine induziert 5)Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2001 Oct;15(5):787-800. COX 2 führt (wie COX 1) über Prostaglandin H2 zur Bildung verschiedener weiterer Prostaglandine, die Entzündungsreaktionen verstärken, und in Blutplättchen (Thrombozyten), in denen COX 2 die Hauptform der Cyclooxigenasen darstellt, von Thromboxan A2.  Thromboxan A2, das nicht nur in Thrombozyten, sondern auch in Gefäßendothelien produziert wird, bewirkt eine Abdichtung von Blutgefäßen und eine starke Gefäßkontraktion 6)N Engl J Med. 1988 Sep 15;319(11):689-98. Die meisten COX-Hemmer wirken unspezifisch und hemmen COX 2 und zudem auch COX 1. Selektive COX-2-Hemmer haben wenig oder kaum Wirkung auf COX 1, entwickeln daher kaum Magendarmkomplikationen. Sie werden therapeutisch zur Unterdrückung von Entzündungsreaktionen, Fieber und Schmerzen verwendet und üben zudem einen hemmenden Effekt auf die Thrombozytenaggregation aus.

Prostaglandine, die als Entzündungsmediatoren wirken und Schmerz vermitteln, werden ausschließlich durch  COX 2 gebildet, solche, die den Magendarmkanal und die Nierenfunktion schützen, ausschließlich durch COX 1 7)Pharmacol Res. 2001 Dec;44(6):437-50.

Verweise


 

Literatur   [ + ]

1, 5. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2001 Oct;15(5):787-800
2. Curr Med Chem. 2010;17(32):3769-805
3, 4. J Med Chem. 2012 Mar 8; 55(5): 2287–2300
6. N Engl J Med. 1988 Sep 15;319(11):689-98
7. Pharmacol Res. 2001 Dec;44(6):437-50