Typ-2-Diabetes – Entstehung und Entwicklung

Untersuchungen zur Entstehung des Diabetes mellitus Typ 2 haben neue Aspekte über Zusammenhänge insbesondere zwischen Insulinproduktion, Insulinwirkung, Fettgewebe, chronisch-schwelenden Entzündungen und Ernährung zutage gebracht. Es ist klar geworden, dass den gravierenden diabetischen Spätschäden möglichst früh vorzubeugen ist, schon im Stadium des Prädiabetes, der entsprechend früh erkannt werden muss!


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Diabetes mellitus Typ 2 als Ursache von Folgeschäden


Der Typ-2-Diabetes ist gekennzeichnet durch

  • einen erhöhten Blutzucker (Hyperglykämie),
  • eine Resistenz der Körperzellen auf das Blutzucker-regulierende Insulin (periphere Insulinresistenz),
  • eine abnehmende Insulinproduktion im Körper (Insulindefizienz) mit der Folge eines drohenden Insulinmangels und damit einer Abhängigkeit von Insulininjektionen (Insulinpflichtigkeit).

Die Häufigkeit des Typ-2-Diabetes steigt im Laufe der letzten Jahrzehnte kontinuierlich; sie geht parallel einer Zunahme des Übergewichts bzw. der Adipositas in der Bevölkerung.


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Der Typ-2-Diabetes ist assoziiert mit

Beide Regulationsstörungen kennzeichnen das metabolische Syndrom und erhöhen das Risiko diabetischer Folgeschäden, speziell das von Gefäßschäden im Sinne einer Arteriosklerose und damit eines Herzinfarkts und Schlaganfalls.

Prädiktoren für den Typ-2-Diabetes


Ein hohes Geburtsgewicht (über 4.0 kg) prädisponiert zum Diabetes mellitus Typ 2 im Erwachsenenalter [1].

Eine pränatale Exposition des Kindes mit erhöhtem Blutzucker der Mutter (Schwangerschaftsdiabetes) erhöht das Risiko eines Typ-2-Diabetes.

Übergewicht und Adipositas im Kindesalter wie im Erwachsenenalter prädisponieren zum Diabetes mellitus.

Medikamente können den Blutzucker erhöhen und die Entstehung eines Typ-2-Diabetes fördern, so z. B. Thiazide, Glukokortikoide, Clozapin.

Periphere Insulinresistenz

Periphere Insulinresistenz bedeutet eine gegenüber normalen Körperzellen geringere Empfindlichkeit der peripheren Körperzellen gegenüber Insulin. Die periphere Insulinresistenz entsteht bereits meist mehr als 5 Jahre vor dem Diabetes mellitus. Wird sie nachgewiesen, so kann davon ausgegangen werden, dass sich in der Zukunft mit hoher Wahrscheinlichkeit ein Diabetes mellitus Typ 2 entwickeln wird.

In einer Studie an 6500 Personen ohne Diabetes wurde gezeigt, dass nach einer 10-jährigen Beobachtungszeit ca. 500 (fast 8%) eine Zuckerkrankheit entstanden war. Etwa 5 Jahre vor Entwicklung des Diabetes sank die Insulinresistenz. Etwa 3-4 Jahre vor Diagnosestellung stieg die Insulinproduktion an und sank danach wieder ab [2].

Es wird angenommen, dass Insulinresistenz eine genetische Prädisposition besitzt und durch verschiedene Faktoren aparent werden kann. Zu diesen Faktoren zählen Adipokine, d.h. Mediatorstoffe der Fettzellen (Adipozyten) wie Leptin, Resistin und TNF-alpha.

Verminderte Insulinsekretion

Glukosetransport in die Beta-Zellen: Die Insulinsekretion der Beta-Zellen des Pankreas ist abhängig von dem Eintransport von Glukose in die Zellen. Er wird durch den Transporter GLUT-2 vermittelt. Die Bildung dieses Transporters wird im Tierexperiment durch fettreiche Kost unterdrückt [3]. Dies wird als mögliches Bindeglied zwischen Adipositas und Diabetes mellitus gesehen.

Cholesterintransport in die Beta-Zellen: Auch der Cholesterintransporter der Zellmembran der Beta-Zellen (Abca1) scheint für eine normale Insulinsekretion eine Rolle zu spielen. Wird er in Tierexperiment ausgeschaltet, führt dies zu einer herabgesetzten Insulinsekretion und Glukosetoleranz. Die periphere Insulin-Empfindlichkeit dagegen ist nicht gestört Nat Med 2007; 13:340.

Hyperglykämie: Erhöhte Blutzuckerspiegel können auf Dauer zu einer Herabregulation der Insulin-Gen-Expression führen [4].

Genetische Prädisposition für Diabetes Typ 2

Fast 40% der Menschen mit Typ-2-Diabetes haben ein Elternteil mit [5]. Eine genetische Prädisposition wurde daher neben Ernährungsfaktoren für möglich gehalten. Inzwischen wurden durch „Genome wide association analysis” mehrere Genloci gefunden, die mit Typ-2-Diabetes assoziiert sind [6][7][8][9].

Beta-Zellen: MODY (maturity onset diabetes of the young) wird autosomal vererbt. Ursache des MODY Typ 2 ist wahrscheinlich ein Defekt der Glukokinase in den Beta-Zellen, die als Glukosesensor fungiert. Es handelt sich um eine Mutation des Glucokinasegens auf Chromosom 7 [10]. Andere MODY-Typen beruhen auf anderen Gendefekten.

Periphere Zellen, genetischer Rezeptordefekt: Genetische Mutationen am Insulin-Rezeptor-Gen führen zu frühen schweren peripheren Insulinresistenzen mit erheblicher Hyperinsulinämie; assoziiert ist oft eine Acanthosis nigricans und ein hyperandrogener Hormonstatus N Engl J Med 1991; 325:938. Ein Diabetes tritt dann auf, wenn die kompensatorisch erhöhte Insulinproduktion erschöpft ist.

Periphere Zellen, genetische Postrezeptordefekte: Genetische Mutationen im Bereich intrazellulärer Stoffwechselabläufe, die nach der Bindung von Insulin an den Rezeptor an der Zelloberfläche ablaufen, sind wahrscheinlich für den üblichen Diabetes Typ 2 verantwortlich. So scheint eine Mutation im Gen für die Glykogensynthase mit Diabetes Typ 2 assoziiert zu sein [11].

Eine Reihe weiterer Evidenzen belegt die inzwischen offenbare Vielfalt der möglichen genetischen Grundlagen, die schließlich zu einem erhöhten Risiko für Diabetes mellitus Typ 2 führen. So stehen auch Forschungen zum IRS-2-Gen („Insulin-Receptor Substrates 2“), zum
„Beta-3-Adrenergic Receptor“ und zum „Peroxisome-proliferator-activated receptor (PPAR) gamma 2“ im Zentrum der Aufmerksamkeit. Ein Polymorphismus des letzteren Gens spielt bei der Entwicklung einer Adipositas eine entscheidende Rolle, wie umgekehrt ein Aminosäurenaustausch an definierter Stelle (Pro12Ala-Substitution) zu einer verbesserten Insulinsensitivität führt [12].

Adipositas, Ernährung und Diabetes Typ 2

Überernährung führt zu peripherer Insulinresistenz und zugleich zu einer verminderten Empfindlichkeit des Glukosesensors der Beta-Zellen des Pankreas; umgekehrt kann Gewichtsabnahme zur Normalisierung führen. Diese lange bekannten Zusammenhänge lassen sich heute durch die Adipokine, spezieller hormonähnlicher Mediatoren des Fettgewebes (Cytokine), und durch Polymorphismen des PPAR-gamma zum Teil erklären (s.o.). Aber das Wissen ist noch sehr lückenhaft. Beim Übergewicht spielt das Muster der Fettverteilung eine besondere Rolle; Bauchfett is in besonderer Weise mit dem metabolischen Syndrom und Diabetes Typ 2 assoziiert (Messungen des Bauchumfangs!). Die bei Adipositas im Blut besonders hoch messbaren freien Fettsäuren hemmen die Insulinsekretion und die periphere Insulinwirkung deutlich [13].

Adipokine

Leptin: Leptin ist ein Adipokin; es wird von Fettzellen (Adipozyten) gebildet und hat die Funktion, dem Gehirn mitzuteilen, wie viel Fett der Körper enthält. Es signalisiert, ob Nahrungsbedarf vorhanden ist oder nicht. Wird Leptin zu wenig gebildet oder im Gehirn ungenügend erkannt (Leptinresistenz), entsteht zu früh erneut ein Hungergefühl, das schließlich zur Adipositas führt. Mehr zu Leptin siehe hier.

Adiponectin: Adiponectin ist ebenfalls ein Cytokin der Fettzellen (Adipokin). Es senkt bei Frauen mit Typ-2-Diabetes die Entzündungsparameter und den Spiegel freier Fettsäuren im Blut und führt zu einer verbesserten Blutzuckerkontrolle [14]. Ein Adiponectin-Mangel prädisponiert zu Insulinresistenz und Diabetes mellitus Typ 2. Die Adiponectin-Produktion ist bei Adipositas herunterreguliert [15]. Durch erhöhte Zufuhr von Ballaststoffen (pflanzliche Kost) und Reduktion von Kohlenhydraten in der Nahrung steigt die Adiponectin-Produktion bei Typ-2-Diabetikern wieder an [16][17].

Resistin: Resistin ist ein Cytokin der Adipozyten, welches die Insulin-vermittelte Aufnahme von Glukose in die Fettzellen vermindert. Es wird angenommen, das es ein verbindendes Glied zwischen Adipositas und Diabetes darstellt Nature 2001; 409:307.

Retinol-binding protein 4 (RBP4): RBP4 wird von Adipozyten produziert und korreliert im Tiermodell mit der Insulinresistenz [18]. Die Wirkungsweise ist weitgehend unbekannt.

Plasminogen-Aktivator-Inhibitor: Er hemmt die Aktivierung von Plasmin aus Plasminogen und damit die Fibrinolyse. Dies führt bei Diabetikern zu einer erhöhten Thromboseneigung (Thrombophilie). Er wir in verschiedenen Zelltypen (Hepatozyten, Endothelzellen, Monozyten, Fibroblasten …) und auch in Adipozyten gebildet. Erhöhte Werte lassen ein erhöhtes Risiko für einen Typ-2-Diabetes erkennen [19].

TNF-alpha: Das Fettgewebe Adipöser bildet TNF-alpha (Tumornekrosefaktor-alpha), der als starker Entzündungsmediator wirkt. Er führt zu einer verminderten Insulinwirkung. Gewichtsreduktion bewirkt eine Abnahme der Genexpression für TNF-alpha und eine verbesserte Insulinwirkung Endocrinology 1994; 134:264.

Entzündung und Diabetes Typ 2

Es wird angenommen, dass chronisch-schwelende Entzündungen im Körper sowohl das Risiko für einen Typ-2-Diabetes als auch für die Arteriosklerose erhöhen [20]. Es wird angenommen, dass solche Entzündungen durch Entzündungsmediatoren (siehe Entzündungsparameter), die dem Fettgewebe entstammen, wie Leukozyten, CRP, IL-6 oder Plasminogen-Activator-Inhibitor-1 (PAI-1) werden von Fettgewebe unterhalten werden. Ein Beispiel für solch einen chronisch entzündlichen Prozess ist die NASH (nicht-alkoholische Steatohepatitis); ein anderes sind die entzündlichen Prozesse an der Gefäßintima, die an der Plaque-Bildung beteiligt sind. Daher wird von Medikamenten, die Entzündungsreaktionen unterdrücken, ein positiver Effekt auf den Langzeitverlauf bei Adipositas erwartet [21]. Zu solchen Medikamenten gehören auch Statine, die zudem einen Cholesterin senkenden Effekt auslösen.

Verweise


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Patienteninfos

Literatur

  1. ? Am J Epidemiol 2007; 165:849
  2. ? Lancet 2009; 373:2215
  3. ? Cell 2005; 123:1307
  4. ? J Clin Invest 1997; 99:534
  5. ? Diabetes Care 1996; 19:827
  6. ? Science 2007; 316:1336
  7. ? Science 2007; 316:1331
  8. ? Nat Genet 2007; 39:770
  9. ? Nat Genet 2008; 40:638
  10. ? N Engl J Med 1993; 328:697
  11. ? N Engl J Med 1993; 328:10
  12. ? Nat Genet 1998; 20:284
  13. ? J Clin Invest 1995; 96:1261
  14. ? J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:4542
  15. ? Biochem Biophys Res Commun 1999; 257:79
  16. ? Diabetes Care 2005; 28:1022
  17. ? Diabetes Care 2006; 29:1501
  18. ? N Engl J Med 2006; 354:2552
  19. ? Arch Intern Med 2006; 166:350
  20. ? J Clin Invest 2006; 116:1793
  21. ? Am Coll Cardiol 2006; 48:396