Thiazide

Thiaziddiuretika, oder kürzer Thiazide, sind Diuretika, die sich von Sulfonamiden ableiten und einen Benzothiadiazin-Ring besitzen. Sie werden daher auch als Benzothiadiazin-Derivate bezeichnet. Die bedeutendsten von ihnen sind Hydrochlorothiazid (HCT, z. B. Disalunil®, Esidrix®).

Thiazidanaloga sind Substanzen mit ähnlicher Wirkung, jedoch ohne einen Benzothiadiazin-Ring im Molekül. Beispiele sind Chlorthalidon (Hygroton®), Clopamid (Briserin®) und Xipamid (z. B. Aquaphor®). Häufig werden die Thiazidanaloga auch zu den Thiaziden gezählt.

Den Thiaziden und den Thiazidanaloga gemeinsam ist ein Chloratom an einem aromatischen Ring, der für die diuretische Wirkung von Bedeutung ist.

Wirkungen


Die Wirkung der Thiazide beruht im Wesentlichen auf einer reversiblen Hemmung des Natrium-Chlorid-Symporters (Na+-Cl–Symporter) auf der luminalen Seite der Tubuluszellen des proximalen Abschnitts der distalen Tubuli. Die Natriumchloridresorption geschieht entlang eines negativen Natriumgradienten zum Zellinneren hin. Die niedrige intrazelluläre Natriumkonzentration der Tubuluszellen wird durch eine basolaterale Na+/K+-ATPase aufrecht erhalten, die damit den eigentlichen Motor für die Rückresorption des Natriumchlorid aus dem Tubuluslumen darstellt.

Folgen einer Hemmung der Natriumchlorid-Rückresorption durch Thiazide sind

  • eine vermehrte Ausscheidung von Natriumchlorid mit seinem Lösungswasser mit dem Urin, was den diuretischen Effekt der Thiazide ausmacht. Da das Volumen des Harns dadurch steigt ohne dass Kalium mitgenommen wird, sinkt die Kaliumkonzentration im Harn dadurch ab. Das bewirkt, dass distal des Wirkorts der Thiazide Kalium über Kaliumkanäle aus den Tubuluszellen ins Lumen strömt. Der Kaliumgehalt der Tubuluszellen wird durch Kalium aus dem Blut wieder aufgefüllt. Damit birgt die Thiazid-bedingte Diurese die Gefahr einer Hypokaliämie in sich, die besonders dann zutage tritt, wenn auch andere Faktoren hinzutreten. Beispielsweise kann eine Hypovolämie (die selbst Diuretika-bedingt sein kann) zu einem Anspringen des RAAS führen, in dessen Rahmen auch Aldosteron produziert wird; und Aldosteron verstärkt die Hypokaliämie deutlich.
  • eine erhöhte Kalzium-Rückresorption im distalen Nephron (durch Aktivierung des Natrium-Kalzium-Antiporters an der luminalen Zellmembran). Dies resultiert in
    • einer verminderten Ausscheidung von Kalzium, was bei der Auflösung von kalziumhaltigen Nierensteinen therapeutisch verwendet wird, und
    • einer erhöhten Konservierung von Kalzium im Körper, was dem Knochenabbau und damit der Osteoporose im Alter entgegenwirkt.

In hohen Dosen können Thiazide die Carboanhydrase des proximalen Tubulus geringfügig hemmen (das Enzym katalysiert die Bildung von Bikarbonat aus H2O und CO2). Carboanhydrasehemmer vermindern die Bildung und Rückresorption von Bicarbonat im proximalen Tubulus der Nieren. Folgen sind eine Tendenz zur Übersäuerung des Körpers und eine Alkalisierung des Urins. Diese Wirkungen sind bei Thiaziden sehr gering ausgeprägt und werden von den anderen Wirkungen am distalen Tubulus überlagert.

Eine Hemmung der Carboanhydrase in der Leber führt zu einer mangelhaften Entgiftung von Ammoniak, so dass Thiazide bei einer Leberinsuffizienz (meist bei einer Leberzirrhose Child B oder C) zur Entwicklung einer Hyperammoniämie und hepatischen Enzephalopathie beitragen können.

Thiazide senken geringfügig die glomerulärer Filtrationsrate; Ausnahme ist Xipamid. Daher sollten sie sowohl bei renaler wie bei prärenaler Niereninsuffizienz mit Kreatitinwerten von über 2 mg/dl (entspricht einer glomerulären Filtrationsrate von etwa 30% der Norm) nicht mehr angewendet werden.

Interaktionen bei der renalen Ausscheidung


Thiazide werden im proximalen Tubulus durch einen Anionentransporter in Konkurrenz zu Harnsäure und einigen Medikamenten, wie Digoxin, Ibuprofen und Lithium, sezerniert. Die Wirksamkeit solcher Medikamente kann erhöht und verlängert sein.

Indikationen

Hauptindikationen sind die kongestive Herzinsuffizienz, die Hypertonie und der hepatogene Aszites. Bei kardialen und hepatischen Ödemen, Aszites und Pleuraergüssen können Thiazide die Behandlung mit Schleifendiuretika und Aldosteron-Antagonisten (z. B. Spironolacton) ergänzen und durch eine sequentielle Nephronblockade eine besonders wirkungsvolle Ausschwemmung bewirken.

Überwachung der Thiazid-Therapie

Klinische Untersuchung

Wichtig ist die klinische Überprüfung der Hydratation des Körpers. Wenn stehende Hautfalten oder eine trockene Zunge vorliegen, muss auf eine Hypovolämie geschlossen werden, die zum Absetzen der Diuretika und zu einer Flüssigkeitssubstitution zwingt.

Eine Überempfindlichkeit auf Sonnenlichtexposition kann auf Thiazide zurückzuführen sein.

Eine hepatische Enzephalopathie kann auf Thiazide zurückzuführen sein. Ihre Indikation und Dosierung sind dann zu überprüfen.

Laborwerte

Folgende Laborwerte sind zu kontrollieren:

  • Kreatinin: bei Werten über 2 mg/dl sollten Thiazide (außer Xipamid) abgesetzt werden. In seltenen Fällen können Thiazide die Ursache für eine interstitielle Nephritis sein.
  • Elektrolyte: Beachtung und Ausgleich einer Hypokaliämie und einer Hyperkalzämie (s.o.). Auch kann in seltenen Fällen eine Hyponatriämie entstehen, nämlich dann, wenn bei einer Übertherapie mit Entwicklung einer Hypovolämie durch ADH-Wirkung eine Wasserretention stattfindet, die zur Natriumverdünnung führt.
  • Ammoniak bei Leberzirrhose: Thiazide können bei einer Leberzirrhose zu einer Hyperammoniämie führen. Die Bestimmung des Ammoniaks wird insbesondere dann bedeutsam, wenn bereits eine klinisch erkennbare hepatische Enzephalopathie vorliegt.
  • Harnsäure: Thiazide werden im proximalen Tubulus durch einen Anionentrasporter ausgeschieden, der auch für die Ausscheidung anderer Anionen, so auch der Harnsäure, zuständig ist. Thiazide können daher mit der Harnsäureausscheidung konkurrieren und zu einer Hyperurikämie beitragen.

Verweise