Protonenpumpenblocker

Protonenpumpenblocker werden auch als Säureblocker, H2-Blocker, Protonenpumpeminhibitoren oder abgekürzt PPI bezeichnet. Sie senken die Säurebildung im Magen und werden als Medikamente zur Behandlung Säure-abhängiger Erkrankungen, wie des Magengeschwürs, des Zwölffingerdarmgeschwürs oder der Refluxkrankheit verwendet.


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Defintition


Protonenpumpenblocker sind Medikamente zur Hemmung der Magensäuresekretion durch Hemmung der H+/K+-ATPase (Protonenpumpe) in den Sekretionskanälchen der Belegzellen des Magenfundus. Sie sind chemisch substituierte Benzimidazole (Beispiele: Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol). Als Prodrugs (Vorstufensubstanzen) werden sie erst durch Stoffwechselprozesse im Körper in die medikamentös wirksame Form überführt.

Wirkmechanismen


Die Protonenpumpenblocker werden als Prodrugs von den Belegzellen des Magenfundus aus dem Blut aufgenommen und intrazellulär durch einen Stoffwechselprozess aktiviert. In dieser Form vermögen sie, eine H+/K+-ATPase der Plasmamembran zu blockieren. Die H+/K+-ATPase ist ein luminal membranständiges Enzym, das intrazellulär aus Kohlensäure gebildetes H+ gegen K+ des Magenlumens austauscht. Das zurückbleibende Bikarbonat wird gegen Chlorid ins Blut abgegeben. Das vom Blut in die Zelle einströmende Chlorid gelangt als Gegenion des H+ schließlich in das Magenlumen.

Die Protonenpumpenblocker sind Gemische unterschiedlicher Stereoisomere (Razemate), die durch die intrazelluläre Verstoffwechselung zu achiralen aktiven Verbindungen umgewandelt werden, so dass nicht unbedingt eine Razemat-Trennung zu vorteilhafteren Verbindungen führt. Wichtig für die Wirkung ist die Zugänglichkeit der ATPasen, die je nach Aktivierungszustand durch Mahlzeiten unterschiedlich ist.

Pantoprazol erreicht nach oraler Gabe rasch eine hohe und konstante Bioverfügbarkeit; Omeprazol und Esomeprazol haben einen First-Pass-Effekt in der Leber und erreichen erst später eine entsprechend gute Wirkung. Omeprazol und Esomeprazol werden in der Leber über die Cytochrome P450 1A2, 2C19 und 3A4 verstoffwechselt und interagieren damit mit dem Abbau vieler anderer Medikamente (z. B. Diazepam, Phenytoin, Warfarin, Theophyllin). Pantoprazol wird in der Leber über andere Wege verstoffwechselt, und Interaktionen dieser Art sind nicht bekannt. Eine verringerte Nebenwirkungsinzidenz von Pantoprazol wird in einigen Studien bestritten und eine oft nicht berücksichtigte Gruppe von Langsammetabolisierern mit genetischen Anomalien im Cytochrom-P 450-System als Begründung angeführt [1].

Indikationen

Protonenpumpenblocker sind bei vielen säureabhängigen Magenkrankheiten indiziert und auch vorbeugend, wenn durch Magensäure Komplikationen drohen. Die Indikationen umfassen 1)BMC Med. 2016; 14: 179.Published online 2016 Nov 9. doi:  10.1186/s12916-016-0718-z:

Nach 2-3tägiger Therapie ist mit einer maximalen Hemmung der Säureproduktion zu rechnen.

Prinzipiell besteht zwischen den verschiedenen Protonenpumpenblocker eine annähernde Dosisäquivalenz (20 mg Omeprazol entsprechen etwa 30 mg Lansoprazol oder 40 mg Pantoprazol). Die Refluxösophagitis (Stadien 2-3 nach Savary und Miller) heilt unter jeweils 40 mg Omeprazol bzw. Pantoprazol nach 4 Wochen praktisch übereinstimmend in einem Prozentsatz von 70% aus [2].

Protonenpumpenblocker gehören zu jedem Therapie-Schema für die Eradikation von Helicobacter pylori hinzu.

Nebenwirkungen

Protonenpumpenblocker (PPI) sind im Allgemeinen sehr gut verträglich. Allerdings sind auch Nebenwirkungen und Komplikationen bekannt:

Eine Zusammenstellung aus Studien 2)Expert Rev Clin Pharmacol. 2013 Jul;6(4):443-51. doi: 10.1586/17512433.2013.811206 ergibt bei Kurzzeiteinnahme von PPI eine Erhöhung des Risikos für Pneumonie um 27-39%. Das Risiko einer Infektion mit Clostridium difficile war 2,15-fach erhöht; es scheint dosisabhängig zu sein. Aus der Literaturzusammenstellung gehen auch erhöhte Risiken auch für Knochenfrakturen, Thrombozytopenie, Magnesiummangel, Vitamin-B12-Mangel, Rhabdomyolyse und interstitielle Nephritis hervor.

Manche dieser Assoziationen scheinen sehr schwach zu sein und werden oder wurden in anderen Arbeiten nicht gefunden. Beispielsweise wurde 2010 keine Assoziation mit Magnesiummangel oder Vitamin-B12-Mangel festgestellt 3)World J Gastroenterol. 2010 May 21;16(19):2323-30. Die Einstellung hat sich jedoch seither kritisch geändert 4)Scarpignato C et al. BMC Med. 2016 Nov 9;14(1):179..

Inadäquate Verschreibung

Protonenpumpenblocker beinhalten ein gewisses Suchtpotenzial: einmal begonnen, werden sie oft nicht reevaluiert und auch bei Wirkungslosigkeit weiter eingenommen, besonders von älteren Patienten. Nebenwirkungen durch Interaktionen mit anderen Medikamenten nehmen daher zu. In Italienischen Klinken ist in Studien ein „Overuse“ von 57,5% (meist bei jungen Patienten ohne zusätzliche Risikofaktoren), auf der anderen Seite ein „Underuse“ von 25-30%  festgestellt worden 5)BMC Med. 2016 Nov 9;14(1):179.. Die PPI-Verordnungen werden oft unreflektiert weitergegeben, von der Intensivstation (wo PPI meist gerechtfertigt sind), auf Allgemeinstation und vor dort zum Hausarzt. Da PPI frei erhältlich sind, ist einer Fortsetzung über den Krankheitszeitraum kein Riegel vorgeschoben.

PPI und Magnesiummangel

Bei Menschen, die längere Zeit Protonenpumpenblocker einnehmen, kommt es zu einem statistisch signifikanten Magnesiummangel 6)Ren Fail. 2015 Aug;37(7):1237-41. doi: 10.3109/0886022X.2015.1057800. 7)Am J Kidney Dis. 2015 Nov; 66(5):775-82. Davor warnt inzwischen auch die FDA (Food and Drug Administration) 8)http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm245011.htm. Allerdings wird dies auch kritisch hinterffragt 9)Kidney Res Clin Pract. 2016 Jun;35(2):128-9. doi: 10.1016/j.krcp.2016.04.002.. Bei Patienten mit Organtransplantationen (die oft PPI erhalten) ist eine Hypomagnesiämie mit einem erhöhten Risiko eines sich neu entwickelnden Diabetes verbunden 10)J Am Soc Nephrol. 2016 Jun;27(6):1793-800. doi: 10.1681/ASN.2015040391 11)Liver Transpl. 2010 Nov; 16(11):1278-87.

PPI fördern Demenz

Lansoprazol vermag in Zellkulturen und am Mausmodell die Produktion von Amyloid-ß zu fördern. Es wird darauf hingewiesen, dass dies eine Eigenschaft aller PPI sein kann 12)PLoS One. 2013;8(3):e58837. doi: 10.1371/journal.pone.0058837. In einer Literaturrecherche wird dies bestätigt: laut 4 auswertbaren Studien besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Demenz bei Menschen, die PPI einnehmen 13)Ann Transl Med. 2016 Jun;4(12):240. doi: 10.21037/atm.2016.06.14.

PPI und Magenkrebs

Langzeitgebrauch von PPI wurde immer wieder mit der Entwicklung prämaligner Läsionen im Magen in Zusammenhang gebracht. Eine Bestätigung wurde bisher nicht gefunden.Schon 2006 wurde ein 4-fach erhöhtes Risiko einer Polypenbildung durch Parietalzellhyperplasie im Magenfundus festgestellt; aber das Risiko von Dysplasien (Vorstufen von Krebs) war vernachlässigbar 14)Aliment Pharmacol Ther. 2006 Nov 1;24(9):1341-8.

Eine große Iranische Studie kann keine Assoziation finden 15)Arch Iran Med. 2013 Aug;16(8):449-58. doi: 0013168/AIM.004.. Eine Cochrane-Metaanalyse verschiedener Studien 16)Cochrane Database Syst Rev. 2014 Dec 2;(12):CD010623. doi: 10.1002/14651858.CD010623 besagt, das derzeit keine klare Beweislage dafür vorliegt, dass die langfristige Verwendung von PPIs zu einer beschleunigten  Magenkorpus-Atrophie oder intestinalen Metaplasie führt; eine PPI-Langzeittherapie führt jedoch möglicherweise zu einem höheres Risiko, entweder diffuse (einfache) oder lineare / micronoduläre (fokale) ECL-Zell-Hyperplasie zu entwickeln, deren Bedeutung noch unklar ist.

PPI und Darmbakterien

Protonenpumpenblocker beeinflussen die Bakterien des Magendarmkanals. Eine Langzeit-Einnahme führt im Tierexperiment und beim Menschen zu einer Veränderung des Verhältinisses von Firmicutes zu Bakteroides zugunsten Firmicutes. Dies führt, wo wird angenommen, zu einem erhöhten Risiko einer Clostridium-difficile-Infektion und anderer Darminfektionen. 17)Biochem Biophys Res Commun. 2009 Apr 17; 381(4):666-70 18)Aliment Pharmacol Ther. 2016 May;43(9):974-84. doi: 10.1111/apt.13568. 19)Gut Liver. 2016 Nov; 10(6): 865–866. Published online 2016 Nov 15. doi:  10.5009/gnl16438.

Verweise

Literatur

  1. ? Dtsch Arztebl 2002; 99: A 2424
  2. ? POET-Studie, Amerikanischer Gastroenterologenkongress, Atlanta 2001

Literatur   [ + ]

1. BMC Med. 2016; 14: 179.Published online 2016 Nov 9. doi:  10.1186/s12916-016-0718-z
2. Expert Rev Clin Pharmacol. 2013 Jul;6(4):443-51. doi: 10.1586/17512433.2013.811206
3. World J Gastroenterol. 2010 May 21;16(19):2323-30
4. Scarpignato C et al. BMC Med. 2016 Nov 9;14(1):179.
5. BMC Med. 2016 Nov 9;14(1):179.
6. Ren Fail. 2015 Aug;37(7):1237-41. doi: 10.3109/0886022X.2015.1057800.
7. Am J Kidney Dis. 2015 Nov; 66(5):775-82
8. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm245011.htm
9. Kidney Res Clin Pract. 2016 Jun;35(2):128-9. doi: 10.1016/j.krcp.2016.04.002.
10. J Am Soc Nephrol. 2016 Jun;27(6):1793-800. doi: 10.1681/ASN.2015040391
11. Liver Transpl. 2010 Nov; 16(11):1278-87
12. PLoS One. 2013;8(3):e58837. doi: 10.1371/journal.pone.0058837
13. Ann Transl Med. 2016 Jun;4(12):240. doi: 10.21037/atm.2016.06.14
14. Aliment Pharmacol Ther. 2006 Nov 1;24(9):1341-8
15. Arch Iran Med. 2013 Aug;16(8):449-58. doi: 0013168/AIM.004.
16. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Dec 2;(12):CD010623. doi: 10.1002/14651858.CD010623
17. Biochem Biophys Res Commun. 2009 Apr 17; 381(4):666-70
18. Aliment Pharmacol Ther. 2016 May;43(9):974-84. doi: 10.1111/apt.13568.
19. Gut Liver. 2016 Nov; 10(6): 865–866. Published online 2016 Nov 15. doi:  10.5009/gnl16438