Therapie der PBC

Artikel aktualisiert am 29. Februar 2024

Die Therapie der PBC (primär biliäre Cholangitis, früher primär biliäre Zirrhose) ist abhängig von Stadium und Geschwindigkeit des Fortschreitens der Erkrankung. Sie muss individuell angepasst werden. (1)Hepat Med. 2020 May 25;12:69-77. doi: 10.2147/HMER.S205431. PMID: 32547264; PMCID: PMC7259454. Ziel ist eine Linderung der Beschwerden, speziell der Abgeschlagenheit und des Juckreizes (Pruritus) und eine Vorbeugung von Folgezuständen und Komplikationen der PBC, wie der Leberzirrhose oder der Osteoporose. Neue Medikamente verbessern die Prognose.

→ Primär biliäre Cholangitis
→ Primär biliäre Zirrhose

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Therapeutische Ziele

• Verminderung des Juckreizes: Juckreiz ist sehr therapieresistent. Manchmal – leider längst nicht immer – hilft bereits die Behandlung mit Urso, die als Basistherapie der PBC gilt. Versucht werden sollten Cholestyramin, Antihistaminika, Ondansetron, Opioidantagonisten wie Naltrexon (z. B. Nemexin) (2)Eur J Gastroenterol Hepatol 1999; 1: 623-31. Ein transdermales Buprenorphin-Pflaster soll manchmal helfen (3)J Pain Symptom Manage. 2007 Nov;34(5):455-6 (Mehr dazu siehe hier.) In besonderes schweren Fällen kann eine rasche Besserung durch eine Plasmapherese erzielt werden. (4)Liver Int. 2017 May;37(5):743-747. doi: 10.1111/liv.13281.

• Verminderung der Abgeschlagenheit und Müdigkeit: Modafinil (Tagesdosis von 100 – 200 mg) hat sich in einer Studie als erfolgversprechend herausgestellt. Von 42 Patienten hatten 31 ein gutes Ansprechen. (5)Dig Dis Sci. 2009 Oct;54(10):2242-6

• Senkung des Cholesterinspiegels: Atorvastatin hat in einer Studie einen sehr guten Effekt auf das Serum-Gesamtcholesterin (Absenkung um 35%) und das LDL-Cholesterin (Absenkung um 49%) gezeigt. Es beeinflusst nicht die Cholestase. (6)Hepatology. 2007 Sep;46(3):776-84. doi: 10.1002/hep.21741 Allerdings gibt es nicht ausreichende Hinweise darauf, dass Patienten mit PBC ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko haben, außer wenn ein metabolisches Syndrom zusätzlich vorliegt. (7)J Clin Transl Hepatol. 2018 Jun 28;6(2):119-126. doi: 10.14218/JCTH.2017.00064. Epub 2018 Feb 14. … Continue reading Obeticholsäure ist eine weitere Option zur Senkung des Cholesterinspiegels bei PBC-Patienten. Gegenüber Placebo senkte es laut einer Studien-Metaanalyse den Cholesterinspiegel um 13%. (8)Can J Gastroenterol Hepatol. 2021 Jan 15;2021:8829510. doi: 10.1155/2021/8829510

• Vorbeugung einer Osteoporose: Vitamin D3 plus Kalzium, intermittierend Calcitonin oder Bisphosphonate wie Alendronat oder Pamidronat. Dies ist besonders in der Menopause wichtig.

• Verbesserung der Cholerese (Gallebildung) durch Urso (UDCA) oder Obeticholsäure.

• Vitamin-Substitution: fettlösliche Vitamine A,D,E,K und der Fettsäuren, die bei chronischer Cholestase mangeln.

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Einzelne Behandlungsmaßnahmen

• Ursodesoxycholsäure (UDCA):

• • Experimentelle Effekte: Positive Effekte von UDCA wurden auf den Kalzium- und Knochenstoffwechsel (9)Osteoporos Int 2002; 13: 677-802 und das elektronenmikroskopische Bild der PBC gefunden. UDCA verhindert die Vernarbung (perisinusoidale Kollagenbildung) sowie die Selbstzerstörung von Zellen (Apoptose). (10)Neumann MG et al. Liver 2002; 22: 235-244  UDCA verhindert die Bildung von Interleukin 2 (IL2, ein Zytokin, das die Immunreaktion des Körpers unterdrückt), was einen Teil seiner Wirkung erklären kann. (11)Hepatogastroenterology. 2005; 52: 596-602.

• • Klinische Effekte: UDCA bewirkt eine Reduktion der Cholestaseenzyme und des Pruritus und eine Verbesserung des Mayo-Score. Ob ein Langzeittherapie die Progression der PBC verzögern kann (12)Angulo P. et al. Hepatology 1999; 29: 644-647, wird in einer großen Metaanalyse nicht bestätigt (13)Lancet 1999; 35:1053-60. Prospektive, randomisierte und kontrollierte Studien erbrachten keinen offensichtlichen Effekt von UDCA auf den Verlauf der PBC, insbesondere nicht auf das Überleben. (14)Am J Gastroenterol 2002; 97: 2063-2070, Aliment Pharmacol Ther. 2005; 21: 217-26 Auch die Cochrane-Hepatobiliary-Group kommt zum Schluss eines nur marginalen Effekts von UDCA. (15)Chochrane Database Syst Rev 2002; (1):CD000551 Allerdings verlangsamt eine frühzeitige Behandlung mit UDCA das histologische Fortschreiten der Erkrankung (16)J Hepatol 2003; 39: 12-16 in den Stadien 1 und 2. (17)Am J Gastroenterol 2006; 101: 1529.1538 Auch zeigen neuere Studien deutlichere Effekte bezüglich Verlängerung der Lebenserwartung. (18)Z Gastroenterol. 2005; 43: 1051-9 In einer Studie war UDCA signifikant mit einer Reduzierung der Risikos zu sterben oder einer Lebertransplatation verbunden (HR 0,46). (19)J Hepatol. 2019 Aug;71(2):357-365. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.04.001.

• • Leberkrebs-Risiko: Das HCC-Risiko (hepatozelluläres Karzinom, HCC) ist bei der PBC erhöht. In einer Kohortenstudie sank es durch eine UDCA-Therapie von 8fach auf 3fach. (20)Hepatology. 2008 Oct;48(4):1149-56. doi: 10.1002/hep.22458. PMID: 18785621. (21)Cancers (Basel). 2021 Mar 1;13(5):1023. doi: 10.3390/cancers13051023 Laut einer neueren Studie ist bei der PBC ein erhöhtes HCC-Risiko nur bei einem gleichzeitig vorliegenden Diabetes Typ 2 und einem metabolischen Syndrom auffällig. (22)Virchows Arch. 2021 Dec;479(6):1131-1143. DOI: 10.1007/s00428-021-03183-6.

• • Transplantationshäufigkeit: In einer Studie, die durchgeführt wurde, um den Effekt von Urso auf die Transplantationsrate in den USA zu bestimmen, fand sich ein Abfall der Häufigkeit, obwohl die Transplantionsraten insgesamt und auch bei der PSC zwischen 1995 und 2006 stiegen. (23)Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 Nov;5(11):1313-5

• • Beschränkte Wirksamkeit: In etwa 30 – 40% der behandelten Patienten wirkt Ursodesoxycholsäure nicht ausreichend. (24)Expert Opin Investig Drugs. 2017 Oct;26(10):1115-1121. doi: 10.1080/13543784.2017.1371135

• Obeticholsäure (OCA): Obeticholsäure ist ein Gallensäurederivat, welches die Leber und den Körper bei einer cholestatischen Erkrankung auf verschiedene Weise schützt (siehe hier). Bei der auf UDCA therapieresistenten PBC vermag Obeticholsäure die Leberwerte und auch die Leberhistologie in signifikantem Ausmaß zu bessern. In etwa 50% sinken die Werte der alkalischen Phosphatase (aP) (25)Eur J Intern Med. 2017 Jun 29. pii: S0953-6205(17)30264-9. doi: 10.1016/j.ejim.2017.06.020 (siehe hier).

• Glukokortikoide: Bei der PBC gibt es derzeit keine ausreichende Datenlage, die für oder gegen Glukokortikoide in der Therapie sprechen. (26)Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr 18;(2):CD003778

• Kombination von UDCA und Budesonid: Sie wird in frühen Stadien der PBC für therapeutisch aussichtsreich gehalten. Das PBC-Stadium und der Fibrosegrad verbesserten sich. (27)Hepatology. 2005; 41: 747-52, Clin Rev Allergy Immunol. 2005;28:135-46 (Budesonid ist ein wirksames Glukokortikoid , das von der Leber sehr effektiv aufgenommen wird. Nach Resorption im Darm wird es durch die Leber aus dem Pfortaderblut weitgehend herausgefiltert, so dass es in nur geringen Mengen in den großen Kreislauf gelangt. Bei Umwegskreisläufen jedoch, wie sie bei einer Leberzirrhose eintreten können, kann Budesonid erhebliche systemische Nebenwirkungen hervorrufen. Daher ist eine Anwendung nur vertretbar, wenn eine Leberzirrhose sicher ausgeschlossen ist. Dazu siehe hier.

• Kombination von UDCA mit Bezafibrat: Eine doppelblinde Studie an 100 Patienten über 24 Monate zeigt, dass zusätzlich zu einer Basismedikation von Urso täglich 400 mg Bezafibrat (ein Senker erhöhter Triglyceride) in 31% der Fälle vs. 0% bei Placebo(!) zu einer völligen Normalisierung der Kontrollparameter Bilirubin, alkalische Phosphatase, Amitotransferasen, Albumin und Prothrombinzeit führte. Die alkalische Phosphatase normalisierte sich in 67%. In 20% entwickelten sich Muskelschmerzen (Myalgie) vs. 10% in der Placebogruppe. (28)N Engl J Med 2018; 378:2171-2181 DOI: 10.1056/NEJMoa1714519 Auch Fenofibrat senkt die Leberwerte. Allerdings veränderte es in einer Langzeitbeobachtung nicht den Verlauf (gemessen am UK-PBC-Risc-Score). (29)Dig Dis Sci. 2016 Oct;61(10):3037-3044. doi: 10.1007/s10620-016-4250-y.

• Atorvastatin senkt die Cholesterinwerte, beeinflusst aber nicht die Cholestase. (30)Hepatology. 2007 Sep;46(3):776-84

• Infliximab: Der TNF-alpha-Antagonist Infliximab vermag in Einzelbeobachtungen die Gelenkbeschwerden  und die Leberwerte bei einer PBC zu bessern. (31)Rheumatol Int. 2015 Nov;35(11):1913-6. doi: 10.1007/s00296-015-3366-2

• Etanercept: Anti-TNF-alpha-Agens, hatte (laut einer Fallbeobachtung) i. G. zu Infliximab einen günstigen Einfluss auf Gelenkbeschwerden und den Verlauf der Laborparameter (32)Joint Bone Spine. 2008 Jan;75(1):87-9. Dies wird in einer anderen Publikation bestätigt. (33)Isr Med Assoc J. 2015 Feb;17(2):114-6 Studien fehlen.

• PPAR-Agonisten: Fibrate wirken als PPAR-Agonisten und zeigen einen günstigen Effekt. (34)J Transl Autoimmun. 2023 Jan 5;6:100188. doi: 10.1016/j.jtauto.2023.100188 Neue Substanzen dieser Gruppe, die gute effekte zeigen sind

• • Seladelpar, ein „peroxisome proliferator-activated receptor delta-Agonist“ (PPAR-δ-Agonist): In der Seladelpar-Gruppe einer Zulassungsstudie zeigten 61,7 % vs. 20,0 % unter Placebo ein biochemisches Ansprechen. Eine Normalisierung der alkalischen Phosphatase wurde bei 25.0% vs. 0% unter Placebo erzielt. In über 80% kam es jedoch zu Nebenwirkungen, die in 6-7% schwer waren. (35)N Engl J Med. 2024 Feb 29;390(9):783-794. DOI: 10.1056/NEJMoa2312100

• • Elafibranor, ein oraler dualer PPAR α und δ-Agonist: Er zeigte in einer Zulassungsstudie in 51% ein biochemisches Ansprechen versus 4% unter Placebo. Die alkalische Phosphatase normalisierte sich bei 15% vs. 0% unter Placebo. Die Nebenwirkungen umfassten Bauchbeschwerden, Durchfall, Übelkeit und Brechreiz. (36)N Engl J Med. 2024 Feb 29;390(9):795-805. DOI: 10.1056/NEJMoa2306185

• Lebertransplantation (LTX) im Endstadium: sehr gute Ergebnisse, jedoch Heilung fraglich. Indikation: Dekompensation der Leberzirrhose (Bilirubinanstieg über das 3.5-fache und eine Abnahme der Galaktose-Eliminationskapazität sollten zur Evaluation auf LTX führen).

• • Das Überleben 2 Jahre nach Transplantation wäre nach den Erfahrungen eines Zentrums ohne LTX vorausgesagt 55%, mit LTX ist es 79%; das Überleben 7 Jahre nach Transplantation wäre ohne LTX vorausgesagt 22%, mit LTX ist es 68%. (37)Tinmouth J et al. Transplantation 2002; 73: 224-227 UDCA beeinflusste laut einer Arbeit nicht das Patienten- und Transplantatüberleben (38)Liver Transpl. 2007 Sep;13(9):1236-45. Eine andere Arbeit jedoch wies einen positiven Effekt nach (39)J Hepatol. 2015 Dec;63(6):1449-58. doi: 10.1016/j.jhep.2015.07.038.

• • Die Rezidivrate nach Lebertransplantation wegen autoimmuner Leberkrankheit (inkl. der PBC) lag bei einer Zusammenstellung bei 10-50% (40)Aliment Pharmacol Ther. 2017 Feb;45(4):485-500. doi: 10.1111/apt.13894.

• • Die Rezidivrate der PBC nach 5, 10 und 15 Jahren lag ohne UDCA-Prophylaxe bei 32, 53 und 70%, unter UDCA-Schutz bei 11, 21 und 40% (41)J Hepatol. 2015 Dec;63(6):1449-58. doi: 10.1016/j.jhep.2015.07.038. NAch wie vor besteht ein hoher Bedarf an Lebertransplantationen, was an der hohen Sterblichkeit während der Wartezeit von 17,9% ablesbar ist. (42)Dig Dis Sci. 2020 Feb;65(2):416-422. DOI: 10.1007/s10620-019-05786-1. Epub 2019 Aug 27. PMID: … Continue reading

Therapie des PBC-AIH-Overlap-Syndroms

• Beim PBC-AIH-Overlap-Syndrom kann zusätzlich zur Behandlung mit UDCA eine Therapie mit Glukokortikoiden angezeigt sein. So kommt beispielsweise Prednisolon) bei Patienten mit einem hohem AIH-Score in Betracht, während bei niedrigem Score zur Vermeidung der Kortikoid-Nebenwirkungen ein erster Versuch mit UDCA alleine empfohlen wird. (43)Hepatogastroenterology. 2010 May-Jun;57(99-100):441-6. PMID: 20698205. Budesonid hat eine hohe Wirksamkeit, aber dennoch nur sehr geringe systemische Nebenwirkungen, solange ein guter first-pass-Effect in der Leber gewährleistet ist. Da bei zunehmender Zirrhose der first-pass-Effekt nachlässt und deutlich erhöhte Plasmaspiegel im systemischen Blut auftreten können, ist Budesonid in späteren Stadien zu vermeiden. (44)Hepatology 2003; 38: 196-202

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Neue Entwicklungen

Zur Wirkungslosigkeit imunsuppressiver Therapie: Eigenartigerweise reagiert die PBC nicht oder nicht ausreichend auf eine immunsuppressive Therapie. Nach neueren Erkenntnissen hängt dies möglicherweise damit zusammen, dass die Gallengangszellen (Cholangiozyten), deren Schädigung im Mittelpunkt der PBC-Entstehung steht, durch einen ersten autoimmunen Mechanismus in ihrer Resistenz gemindert werden, und dass daraufhin Gallensäuren, die in den Gallenwegen in besonders hoher Konzentration vorliegen, in sie eindringen und eine endgültige Schädigung verursachen. Das scheint die Ursache dafür zu sein, dass Immunsuppressiva (Medikamente, die das Immunsystem unterdrücken) bei der PBC praktisch wirkungslos sind. (45)Curr Hepatol Rep 2017;16:119-123

Zusatz von Fibraten zu UDCA: Fibrate beeinflussen (als peroxisome proliferator–activated receptor-Agonisten PPAR-Agonisten) den Fett- und Cholesterinhaushalt. PPAR-alpha beeinflusst die Gallensäurebiosynthese in der Leber. Bezafibrat ist ein Pan-PPAR-Agonist und verbessert die Wirkung von UDCA bei der Behandlung der PBC sowohl, was die Symptomatik (Juckreiz) als auch das Fortschreiten der Erkrankung betrifft. Es senkt zudem signfkant das Risiko, sich einer Lebertransplantation unterziehen zu müssen. Auch andere Fibrate wirken in selber Weise. (46)Am. J. Gastroenterol. 113 (1), 49–55. 10.1038/ajg.2017.287. (47)Front Pharmacol. 2022 Jan 20;12:818089. DOI: 10.3389/fphar.2021.818089. (48)Hepatology. 2019 Dec;70(6):2035-2046. DOI: 10.1002/hep.30552 (49)J Hepatol. 2021 Sep;75(3):565-571. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.04.010

Downregulation der Interferon-Signalwege als Therapiestrategie: JAK1/2-Inhibitoren regeln die IFN-Signalwege herunter, die bei der Krankheit überexprimiert sind. Eine Behandlung von PBC-Versuchstieren mit dem JAK-Hemmer Ruxolitinib führte zu einer bedeutenden Verminderung der Pfortaderentzündung und Gallengangsschädigung. Damit verbunden war eine Reduktion der CD4+-T-Zellen und CD8+-T-Zellen in Milz- und Leber. JAK-Hemmer können eine neue Therapieoption für die PBC werden. (50)Cell Mol Immunol. 2022 Oct;19(10):1130-1140. DOI: 10.1038/s41423-022-00904-y

Die allogene mesenchymale Stammzelltransplantation (allogen = nicht vom Empfänger stammendes Zellmaterial) hat sich im PBC-Tiermodell als wirkungsvoll erwiesen. (51)Clin Exp Med. 2011 Mar;11(1):25-32 In einer Studie an 10 Patienten mit UDCA-resistenter PBC wurde ebenfalls ein günstiges Ergebnis erzielt: die Leberwerte und die Zahl der CD8-T-Zellen sanken, wohingegen die CD4+CD25+FoxP3-Zellen unter den peripheren Lymphozyten sowie das antientzündlich wirkende Interleukin-10 (IL-10) anstiegen. Die Verbesserung wurde innerhalb von 3-6 Monaten erreicht und hielt innerhalb des Beobachtungszeitraums von 12 Monaten an. Die Lebensqualität stieg; Nebeneffekte der Transplantation wurden nicht beobachtet. (52)Stem Cells Dev. 2014 Oct 15;23(20):2482-9 Diese Ergebnisse eröffnen eine neue Therapieoption für die primär biliäre Cholangitis. (53)Anal Cell Pathol (Amst). 2017;2017:7492836. doi: 10.1155/2017/7492836. (54)Ther Adv Chronic Dis. 2021 Feb 12;12:2040622321993442. DOI: 10.1177/2040622321993442. PMID: … Continue reading

Mesenchymale Stammzellen aus Nabelschnurblut bewirkten bei 7 PBC-Patienten mit suboptimaler Reaktion auf eine UDCA-Therapie eine Abnahme von Abgeschlagenheit und Juckreiz sowie eine Reduktion der Cholestaseparameter (alkalische Phosphatase und Gamma-GT), nicht dagegen von Bilirubin und den Transaminasen. (55)J Gastroenterol Hepatol. 2013 Aug;28 Suppl 1:85-92. doi: 10.1111/jgh.12029. Mesenchymale Stammzellen werden als eine vielversprechende Option betrachtet, die Vernarbungsprozesse einer Leberfibrose und Zirrhose zu behandeln. (56)Ann Transl Med. 2020 Apr;8(8):562. DOI: 10.21037/atm.2020.02.119.

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Verweise

Fachinfos

• Primär biliäre Zirrhose
  • PBC-Prognose
• Leberzirrhose
• Primäre sklerosierende Cholangitis
• Juckreiz bei Cholestase
• Gallensäuren als Hormone und Mediatorstoffe

Patienteninfos

• Primäre biliäre Zirrhose – einfach erklärt
• Leberzirrhose – einfach erklärt

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