Mikrovesikel – Exosome

Exosome sind extrazelluläre Mikrovesikel, die von lebenden Zellen, in besonders großer Menge von Tumorzellen und Blutplättchen, in ihre Umgebung und in biologische Flüssigkeiten abgegeben werden. Sie haben eine erhebliche Beachtung gewonnen, da sie biologische Funktionen ausüben, und da sie auch als Biomarker für Krankheiten, insbesondere von Tumoren, dienen können.

Kurzgefasst
Exosome sind extrazelluläre Mikrovesikel,

die von lebenden Zellen durch Exozytose abgegeben werden, eine Vielzahl von Eiweißen und RNA enthalten und biologische Funktionen ausüben. Besondere mircoRNA und mRNA in Exosomen aus Tumoren beispielsweise dienen dazu, das Tumorwachstum sowie die Absiedlung von Metastasen und deren Blutversorgung zu fördern. Andere Exosomen sind an dem Schutz kleiner Blutgefäße vor vorübergehender mangelhafter Sauerstoffversorgung oder des Herzmuskeln bei zu starker Belastung beteiligt. Wiederum andere fördern die Thrombosebildung bei Krebs. Die Kenntnis dieser Mechanismen lässt Ansatzpunkte für neue Therapien erwarten (s. u.). Da bei verschiedenen Krankheiten unterschiedliche Exosome nachweisbar sind, erlangen sie wahrscheinlich erhebliche diagnostische Bedeutung, z. B. in der Tumordiagnostik (siehe auch hier).

Herkunft


Exosome entstammen intrazellulären multivesikulären Körperchen, in denen sich 30- bis 200-nm-Vesikel abknospen [1], die durch Exozytose aus der Zelle in die umgebende interstitielle Flüssigkeit, ins Blut und in den Urin gelangen [2].

Exosom-Funktionen


Exosomale Mikrovesikel enthalten eine Vielzahl von Proteinen, DNA und RNA, vor allem mRNA und micro-RNA [3]. Sie üben darüber verschiedene Funktionen in der Zell-Zell-Kommunikation aus, indem sie Nachbarzellen oder auch entfernte Zellen des Körpers in ihrer Funktion beeinflussen. Es wird angenommen, dass sich durch Beeinflussung solcher Interaktionen neue therapeutische Konzepte entwickeln lassen.

  • Beim Glioblastom wurde beobachtet, dass Mikrovesikel aus dem Tumor die eigene Tumorproliferation stimulieren [4]. Offenbar fördern bestimmte Inhaltsstoffe von Mikrovesikel das Tumorwachstum [5].
  • Mikrovesikel aus endothelialen Vorläuferzellen fördern die Gefäßneubildung (Angiogenese), wie beispielsweise in transplantierten menschlichen Pankreasinseln [6].
  • Mikrovesikel von Endothelvorläuferzellen aktivieren die Gefäßneubildung durch Transfer von mRNA [7].
  • Endotheliale Vorläuferzellen produzieren Mikrovesikel, die Herzmuskelzellen vor Hypertrophie und Apoptose schützen, die durch Angiotensin II induziert werden [8].
  • Mikrovesikel aus Endothelzellen schützen andere Endothelzellen vor einer Schädigung und Fehlfunktion, die durch eine Reoxigenierung nach Hypoxie ausgelöst wird [9].
  • Exosomale Mikropartikel, die Gewebefaktor-positiv sind, erhöhen bei Krebspatienten die Thromboseneigung [10]. Auch bei der nächtlichen Hämoglobinurie wird die dabei erhöhte Thromboseneigung zum Teil auf die Wirkung extrazellulärer Vesikel zurückgeführt [11].

Diagnostische Perspektive

Die in Exosomen nachweisbaren microRNA (miRNA) können sich möglicherweis als Biomarker für verschiedene Krankheiten und insbesondere für Tumore eignen [12][13].

  • Im Serum von Leberkranken finden sich besonders hohe Konzentrationen verschiedener microRNA [14].
    • miR-12 wird im Serum besonders hoch angetroffen, wenn ein HCC vorliegt. Wie genauere Untersuchungen zeigen, sind diese microRNA nicht im Serum gelöst, sondern befinden sich in Mikrovesikeln (Exosomen) [15].
    • verschiedene miR (so beispielsweise miR-122) werden bei einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) im Serum (verpackt in Mikrovesikel) je nach Grad der Steatose erhöht gefunden [16],
    • miR-122 nimmt bei einer Leberfibrose je nach Ausprägung ab [17].
  • Andere microRNA indizieren das Vorliegen eines Pankreaskarzinoms [18]. Vermutlich werden auch diese miR in Exosomen transportiert.
  • Auch bei anderen Tumoren, wie Darmkrebs, Brustkrebs, Kopf-Hals-Tumoren oder Glioblastomen wurde eine Assoziation mit der Erhöhung bestimmter microRNA gefunden, die wahrscheinlich überwiegend über Exosome ins Blut gelangen [19][20][21][22][23][24][25]. Im Fall von Brustkrebs vermag die Exosom-Analyse die familiäre von der sporadischen Form zu unterscheiden [26] sowie Relapsgefährdete frühzeitig zu identifizieren [27].
  • Exosom-assoziierte microRNA finden sich im Urin bei bestimmten Nierenerkrankungen erhöht [28][29][30][31].

Verweise

Literatur

  1. ? Curr Opin Oncol. 2013 Jan;25(1):66-75
  2. ? J Cell Biol. 1985 Sep;101(3):942-8
  3. ? Semin Immunopathol. 2011 Sep;33(5):455-67
  4. ? Nat Cell Biol. 2008 Dec;10(12):1470-6.
  5. ? Cell Cycle. 2009 Jul 1;8(13):2014-8
  6. ? Cell Transplant. 2012;21(6):1305-20
  7. ? Blood. 2007 Oct 1;110(7):2440-8.
  8. ? PLoS One. 2014 Jan 2;9(1):e85396.
  9. ? Oxid Med Cell Longev. 2013;2013:572729
  10. ? Blood. 2013 Sep 12;122(11):1873-80
  11. ? J Extracell Vesicles. 2014 Mar 24;3.
  12. ? Curr Opin Oncol. 2013 Jan;25(1):66-75
  13. ? Transplant Proc. 2013 Dec;45(10):3719-23.
  14. ? Clin Sci (Lond). 2011 Mar;120(5):183-93.
  15. ? Biomed Res Int. 2014;2014:864894
  16. ? World J Hepatol. 2015 Feb 27;7(2):226-34
  17. ? PLoS One. 2011; 6(8):e23937
  18. ? World J Gastrointest Oncol. 2014 Jan 15;6(1):22-33
  19. ? BMC Genomics. 2012 Aug 1;13:357.
  20. ? PLoS One. 2014 May 27;9(5):e97681.
  21. ? World J Gastrointest Oncol. 2014 Apr 15;6(4):83-97.
  22. ? PeerJ. 2013 Nov 5;1:e201.
  23. ? Proteomics. 2013 May;13(10-11):1608-23.
  24. ? Curr Opin Oncol. 2013 Jan;25(1):66-75
  25. ? Nat Cell Biol. 2008 Dec;10(12):1470-6
  26. ? PLoS One. 2014; 9(7):e101656.
  27. ? PLoS One. 2014 Mar 14;9(3):e91884.
  28. ? Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Sep 7;101(36):13368-73
  29. ? Nephrology (Carlton). 2005 Jun;10(3):283-90
  30. ? Kidney Int. 2010 Jul;78(2):191-9
  31. ? Transplant Proc. 2013 Dec;45(10):3719-23.