Langlebigkeit

Unter Langlebigkeit versteht man eine verlängerte Lebensspanne gegenüber derjenigen der meisten Menschen bei gesunder Lebensführung.

Biologische Aspekte


Voraussetzung für ein Leben ohne Verkürzung der individuell möglichen Lebensspanne ist eine gesunde Lebensführung und die Vermeidung schädlicher Einflüsse (siehe hier).

Im Folgenden werden einige Aspekte des Alterns und der Langlebigkeit aufgeführt. Sofern Tierexperimente zitiert werden, so ist zu beachten, dass eine Übertragung der Ergebnisse auf den Menschen nicht immer möglich ist.

  • Die Gewichtsabnahme allein bringt Adipösen keine Lebensverlängerung; sie scheint begleitet werden zu müssen von vermehrter körperlicher Bewegung [1]
  • Sportler haben wahrscheinlich eine höhere Lebenserwartung als die normale Bevölkerung wegen eines geringeren kardiovaskulären Risikos (geringeres Risiko, einen Schlaganfall oder einen Herzinfarkt zu erleiden) [2].
  • Der Muskelabbau im Alter ist multifaktoriell bedingt. Beteiligt sind eine verminderte Reizung durch Alpha-Motoneurone, eine Abnahme anaboler Hormone (z. B. Testosteronspiegel und Wachstumsfaktoren), eine verminderte Aufnahme von Eiweiß mit der Nahrung und nachlassende körperliche Aktivität.
  • Gewichtsreduktion, Einstellen des Rauchens, Blutdruckeinstellung und regelmäßige körperliche Bewegung (Fitness-Training) erhöhen nachweislich nicht nur die Lebensspanne sondern auch den Gesundheitsstatus und die Funktionen in höherem Alter [3].
  • Die Elastizität von „elastischen Fasern“ beeinflusst entscheidend eine Reihe von Organen und Geweben. Sie besitzen einen Elastin-Kern und eine äußere Lage von Fibrillin-Mikrofibrillen. Die letzteren spielen eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Gewebseigenschaften. Ein Nachlassen der Regulation und Homöostase des elastischen Bindegewebes trägt im Alter erheblich zu Erkrankungen bei [4].

Molekulare Aspekte


  • Beim Altern geht es auf molekularer Ebene um das Gleichgewicht zwischen destruktiven und reaktiv homöostatischen Prozessen in den Zellen. Die Induktion von Heat-Shock-Proteinen (HSP) sind für die Aufrechterhaltung einer Homöostase offenbar entscheidend. Sie wirken einer intrazellulären Proteinaggregation entgegen. Sie gehören zu den Chaperonen. sie spielen auf molekularer Ebene eine wesentliche Rolle beim Alterungsprozess, indem sie denaturierte Proteine falten und ihrem Abbau zuführen. [5]. Eine Perspektive aus den Erkenntnissen ist die Hoffnung auf die Entwicklung von Pharmaka, die die Bildung von Chaperonen anregen.
  • Bisher stand außer Zweifel, dass oxidativer Stress negativ wirkt, da er zu einer Schädigung der mitochondrialen DNA führt, die wiederum in eine Reihe von pathogenetischen Abläufen involviert zu sein scheint. Damit wurde oxidativem Stress eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von Krankheiten und der Krebsentstehung zugesprochen. Die bislang favorisierte Hypothese, dass oxidativer Stress zu Zellschädigungen und darüber zu einem beschleunigten Altern führt, wird jedoch heute in Frage gestellt [6][7]. Oxidativer Stress, der durch vermehrte körperliche Aktivität ausgelöst wird, vermindert die periphere Insulinresistenz und fördert die körpereigene Abwehrkraft gegen oxidativen Stress. Es wird angenommen, dass eine Zufuhr von Antioxidantien durch Nahrungssupplemente (wie Vitamin E und Vitamin C) dem Körper die Entwicklung dieser körpereigenen Abwehr abnimmt und dem positiven Effekt körperlicher Bewegung entgegenwirkt [8].
  • Medikamenten- und Drogenmissbrauch können zelluläre Abbauvorgänge fördern. Ecstasy beispielsweise beschleunigt den Abbau von mitochondrialer DNA im Gehirn. Verschiedene Opiate und Psychostimulantien können Selbsterneuerungsvorgänge im Hippocampus schädigen (durch Verminderung der Proliferationsrate von neuralen Progenitorzellen) [9].

Kalorienreduktion und verzögertes Altern

  • Eine Kalorienrestriktion erhöht bei bestimmten Würmern (Nematoden) die Lebensspanne [12]. Bei Nagetieren kann eine Kalorienrestriktion unter Vermeidung einer Unterernährung zu einer signifikanten Lebensverlängerung führen. Wahrscheinlich spielt die Erniedrigung des Risikos für Übergewicht, Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck eine entscheidende Rolle auch beim Menschen [13]. Die Studienlage ist aber noch unzureichend [14]. Es gibt Hinweise darauf, dass bereits die vorgeburtliche Ernährungslage die Alterung und spätere Lebenserwartung beeinflusst [15].
  • IGF-1 (ein insulinartiger Wachstumsfaktor) beeinflusst die Lebenserwartung; seine Mutation führt bei vielen Versuchstieren zu einer Lebensverlängerung. Eine Restriktion der täglichen Kalorienzufuhr bei Versuchspersonen führte in Langzeitstudien nicht zu einer Verminderung des IGF-1-Spiegels im Blut. Sie wurde dagegen durch Reduktion der Eiweißzufuhr (von 1,76 auf 0,95 g/kg Körpergewicht/Tag) schon nach 3 Wochen erreicht. Eine Reduktion der Eiweißzufuhr soll daher ein Schlüsselfaktor für eine gegen Krebs und vorzeitiges Altern gerichtete diätetische Strategie sein [16].
  • In Würmern (Nematoden, C. elegans) und der Fruchtfliege (Drosophila melanogaster) kann eine verminderte Aktivität (Downregulierung) des Insulin-ähnlichen Signalweges über den IGF-1-Rezeptor zu einer Lebensverlängerung führen. Dies ist mit einer erhöhten Resistenz gegenüber oxidativem Stress verbunden (über eine Erhöhung der Aktivität der Superoxiddismutase, SOD). Das SOD-System scheint einen Finetuningeffekt auf den IGF-1-Pathway zu haben und die Lebensspanne zu beeinflussen [17]. Der Transskriptionsfaktor SKN-1 scheint eine essentielle Rolle zu spielen [18].

Genetische Aspekte

  • Eine Heterozygotie für die HFE-Genmutationen (siehe auch unter Hämochromatose) scheint mit einer Prädisposition für Langlebigkeit assoziiert zu sein[19].
  • Das Indy-Gen der Fruchtfliege (Akronym für „I´m not dead yet“) kodiert für Krebs-Zyclus-Intermediate. Die Indy-mRNA-Expression wird durch eine Kalorienrestriktion herunter reguliert. Eine optimale Verlängerung der Lebenszeit wird bei einer Herunterregulierung auf 25-75% des Normalen beobachtet [20]. Mutationen des Indy-Gens gehen mit einer Lebensverlängerung einher [21].
  • Autophagie zur Beseitigung von Zellmaterial ist ein lysosomaler Prozess der zellulären Selbstreinigung. Bei bestimmten Würmern (Nematoden) und Fliegen sind Autophagie-Gene an der Lebensverlängerung einiger langlebigen Mutanten beteiligt [22]. Bei der Fruchtfliege bedeutet die Expression des Autophagie-Gens Atg8 im Nervensystem eine Lebensverlängerung um 50% </ref>Autophagy. 2008 Feb 16;4(2):176-84</ref>. In der Maus wird die Mutation des p53-Gens (p53(+/m)) verantwortlich gemacht für eine eingeschränkte Beseitigung schädigender Substanzen in den Zellen durch Autophagie, was zu beschleunigtem Altern führt [23]. (Übersicht bei [24]) Mehr zur Autophagie siehe hier.
  • Telomere verkürzen sich bei Zellteilungen, was zu einer Genom-Instabilität führt und eine Rolle bei der Zellalterung spielt. Krebszellen aktivieren Mechanismen zur Verlängerung der Telomere (TMM, telomere maintenance mechanism). Auch beim Werner-Syndrom (s.u.), bei dem ein stark beschleunigter Alterunsgprozess stattfindet, scheint eine Veränderung im Telomer-Stoffwechsel eine Rolle zu spielen [25]. Manche Zelltypen können die Telomere nachbilden, wozu das Enzym Telomerase von Bedeutung ist.
    • Bei der rheumatoiden Arthritis altert das Immunsystem vorzeitig, was nach neueren Erkenntnissen nicht, wie früher angenommen, auf die chronische Entzündung zurückzuführen ist. Vielmehr scheint eine mangelhafte Regeneration der Telomere durch die Telomerase und damit eine mangelhafte Aufrechterhaltung der DNA-Stabilität die entscheidende Rolle zu spielen. Die T-Zellen bei rheumatoider Arthritis werden für eine Apoptose anfällig und das T-Zell-System wird insuffizient [26][27]. Einer Alterung des Immunsystems durch Stabilisierung der Chromosomen entgegenzuwirken, gilt als möglicher therapeutischer Ansatz bei den Bemühungen um eine Lebensverlängerung.
  • Das Werner-Syndrom ist durch eine pathologische Progerie (verfrühtes Altwerden) etwa ab dem 30sten Lebensjahr gekennzeichnet. Es wird autosomal-rezessive vererbt und auf eine Genmutation (WRN-Gen) zurückgeführt [28]. Das Genprodukt spielt eine Rolle in der Genom-Stabilität. Es besitzt eine Helicase- und Exonuklease-Aktivität. Eine Mutation führt zu einer Telomer- und damit einer Genom-Instabilität und führt zu frühem Altern und einer erhöhten Krebsneigung. Die Alterung betrifft beispielsweise eine frühzeitige Neigung zu Arteriosklerose, Diabetes mellitus und Osteoporose [29][30].
  • Altern ist eng verbunden mit einem sich stetig erhöhenden Krebsrisiko. Eine Rolle dabei spielt wahrscheinlich, dass sich molekulare Läsionen in Vorläuferzellen ansammeln, die dann für die geordnete Gewebshomöostase funktionell ausfallen. Solche intrazelluläre Läsionen können genetisch oder epigenetisch (z. B. durch eine Methylierungsanomalie an mitochondrialer DNA) bedingt sein [31].

Ist Glück mit Langlebigkeit assoziiert?

Die immer wieder geäußerte Hypothese, dass Glück ein Faktor für ein längeres Leben darstellt, wurde in verschiedenen Studien untersucht. Ein Beweis dafür wurde nicht gefunden. Glück und Wohlbefinden scheinen laut großen Studien nach Abzug von Störgrößen keinen bzw. keinen bedeutenden Einfluss auf die Mortalität auszuüben. Allerdings bestehen geringe Geschlechtsunterschiede; bei Männern existiert eine gering positive Assoziation, anders als bei Frauen, bei denen keine Assoziation nachweisbar ist. Es wird vermutet, dass dies mit einer anderen Definitipon von Glück und Wohlbefinden zusammen hängt; bei Frauen hängt Glück eher mit positiven Sozialkontakten zusammen als bei Männern 1)Lancet 387, No. 10021, p822–823 2)Lancet 387, No. 10021, p874–881.

Verweise

Literatur

  1. ? Nutr Res Rev. 2009 Jun;22(1):93-108
  2. ? J Sci Med Sport. 2009 Jun 30
  3. ? Arch Intern Med. 2008 Feb 11;168(3):284-90
  4. ? Age (Dordr). 2009 Jul 9
  5. ? Gerontology. 2009 Jun 18
  6. ? Age (Dordr). 2008 Sep;30(2-3):99-109
  7. ? Biochim Biophys Acta. 2009 Jun 11
  8. ? Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 May 26;106(21):8665-70
  9. ? Adicciones. 2009;21(2):99-104
  10. ? Biochim Biophys Acta. 2009 May;1792(5):432-43
  11. ? Curr Alzheimer Res. 2008 Oct;5(5):438-47
  12. ? Exp Gerontol. 2006 Oct;41(10):1026-31
  13. ? JAMA. 2007 Mar 7;297(9):986-94
  14. ? Curr Opin Gastroenterol. 2009 Mar;25(2):144-50
  15. ? Clin Interv Aging. 2006;1(1):11-31
  16. ? Aging Cell. 2008 Oct;7(5):681-7
  17. ? Exp Gerontol. 2008 Jun;43(6):520-9
  18. ? Aging Cell. 2009 Jul 3
  19. ? Mech Ageing Def 2003: 124: 529-532
  20. ? Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Jun 9;106(23):9262-7
  21. ? Genetika. 2004 Apr;40(4):482-9
  22. ? Cell Death Differ. 2009 Jan;16(1):94-102
  23. ? Mech Ageing Dev. 2009 Apr;130(4):262-71
  24. ? Trends Mol Med. 2009 May;15(5):217-24
  25. ? Biochem Soc Trans. 2009 Jun;37(Pt 3):589-95
  26. ? Nat Rev Rheumatol. 2009 Oct;5(10):583-8
  27. ? Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Mar 17;106(11):4360-5
  28. ? Hum Genet. 2008 Nov;124(4):369-77
  29. ? J Cell Sci. 2007 Mar 1;120(Pt 5):713-21
  30. ? Genome Dyn. 2006;1:206-17
  31. ? Ann N Y Acad Sci. 2007 Apr;1100:60-74

Literatur   [ + ]

1. Lancet 387, No. 10021, p822–823
2. Lancet 387, No. 10021, p874–881