Ibuprofen

Ibuprofen ist ein Medikament mit einer Reihe verschiedener Wirkungen, von denen die antientzündliche, fiebersenkende und schmerzlindernde Komponente zu seiner Beliebtheit und starken Verbreitung geführt hat.

Ibuprofen gehört wegen der geringen Nebenwirkungsrate und der vielfach freien Erhältlichkeit zu den weltweit am häufigsten verwendeten Mitteln, die besonders bei Kopfschmerzen, grippalen und fieberhaften Infekten, rheumatischen Beschwerden und Frauenschmerzen eingesetzt werden.

In den letzten Jahren werden jedoch einige nicht erwünschte Wirkungen hervorgehoben, die je nach Begleitbedingung zu einer wesentlichen Einschränkung der Indikationen führen [1].

Wirkungsweise

Ibuprofen gehört zu den nicht selektiven nichtsteroidalen Antiphlogistika (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, nicht kortisonartige antientzündliche Mittel, NSAID). Diese Substanzen wirken alle als COX-1- und COX-2-Hemmer über eine Verminderung der Prostaglandinsynthese (siehe hier).

Wirkungen am Gefäßsystem

Unter den Prostaglandinen wirken PGE2 und PGI2 entzündungsfördernd und ödembildend. Ihre Unterdrückung durch Ibuprofen gehört zu seiner Hauptwirkung [2]. PGE2 entspannt glatte Muskulatur, so auch die der arteriellen Gefäßwände. Dadurch wird beispielsweise bewirkt, dass der im Fetalkreislauf wichtige Ductus arteriosus offen bleibt, oder dass die afferenten Arteriolen der Glomerula in den Nieren viel Blut für die Primärharnbildung fördern.

Eine Hemmung der PGE2-Synthese durch NSAID führt damit zu Veränderungen der Durchblutung, was besonders bedeutsam in den Nieren und am Herzen sein kann.

  • In den Nieren können NSAID in hoher Dosierung besonders bei einer Vorschädigung zu einer Verminderung der Urinausscheidung und damit zu einer Niereninsuffizienz führen.
  • Am Herzen kann es ganz entsprechend besonders bei einer Vorschädigung der Koronargefäße (Herzkranzgefäße) zu einer weiteren Gefäßverengung und einer Erhöhung des Infarktrisikos führen.
  • Beim persistierend offenen Ductus arteriosus Botalli kommt es zu einer Verengung, was seinen Verschluss fördert – in diesem Fall ein gewünschter Effekt bei Frühgeborenen, bei denen dies eine häufigere Komplikation darstellt. Allerdings kann eine zerebrale Störung der Blutzirkulation dabei zu Komplikationen führen [3].

Unter den NSAID hat Ibuprofen offenbar die geringsten Nebenwirkungen (s.u.).

Wirkung am Magen

Die Hemmung von COX-1 in der Magenschleimhaut ist Hauptursache für die Schleimhautschädigungen und Magenblutungen, die als Nebenwirkungen aller NSAID auftreten können [4]. NSAID aktivieren den Lipoxigenase-Weg und erhöhen die Bildung von schleimhautschädigenden und entzündungsfördernden Leukotrienen [5], was wesentliche Nebenwirkungen erklärt.

Ibuprofen ist ein racemisches Gemisch aus S- und R-Form, wobei die S-Form ein potenterer COX-Hemmer ist [6].

Vergleich mit anderen Antiphlogistika


Bei der Prüfung neuerer Coxibe wurde Ibuprofen häufig als Vergleichssubstanz gewählt. Bei ihnen stellte sich heraus, dass es eine ihnen und anderen NSAID vergleichbare Wirkung aufweist. Bei einer längeren kontinuierlichen Anwendung über ½ Jahr lässt bei allen NSAID’s, so auch bei Ibuprofen, die Wirkung etwas nach, bzw. es kommt zu weitgehendem Wirkungsverlust.

Von den verschiedenen NSAID und Coxiben hat Ibuprofen (neben Naproxen) die geringsten unerwünschten Nebenwirkungen bezüglich einer Schädigung der Magenschleimhaut, Nieren oder Leber.

Pharmakokinetik, Stoffwechsel, Medikamentenwechselwirkungen


Ibuprofen wird rasch und vollständig im Darm resorbiert mit einem Konzentrationsmaximum im Blut nach etwa 1-2 Stunden. Dort wird es fast vollständig an Plasmaproteine (besonders Albumin) gebunden. Eine wesentliche Wechselwirkung mit der Bindung anderer Medikamente dort wird bei geringen Dosen nicht beobachtet. Bei hohen Dosen und Niereninsuffizienz kann es jedoch zu einer Verdrängung anderer Medikamente (wie Phenotoin) kommen [7]. Die Plasmahalbwertszeit ist mit 1-3 Stunden relativ kurz. Zur Unterdrückung anhaltender Schmerzen sind daher häufige Verabreichungen (z. B. alle 4-6 Stunden) erforderlich.

Der Abbau von Ibuprofen erfolgt überwiegend in der Leber über das Cytochrom CYP2C9, welches auch Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI) wie Sertalin oder Citalopram und andere CYP2C9-Substrate wie Warfarin bindet. Es kann dadurch zu Medikamentenwechselwirkungen kommen [8]. Dies erklärt, weshalb es unter gleichzeitigem Gebrauch von SSRI und NSAID zu einer Verdopplung der oberen gastrointestinalen Blutungen kommt [9][10].

Hauptwirkungen, Indikationen

Zumeist wirken bereits geringe Dosen (1-3 x 400 mg) für die meisten Indikationen ausreichend. Hohe Dosen (3-4 x 800 mg) sind mit einer deutlich höheren Nebenwirkungsrate verbunden und nur bei besonderen Indikationen (z. B. bei chronisch rheumatischen Erkrankungen) gelegentlich indiziert. Hauptindikationen sind:

  • Entzündungshemmung und Fiebersenkung (vermittelt durch COX-2-Hemmung und Verminderung der proinflammatorischen Cytokine): z.B. bei grippalen und sonstigen interkurrenten Allgemeininfekten, Schmerzen im Rahmen lokaler Entzündungen,
  • Analgetische Wirkung (vermittelt überwiegend durch Erhöhung der Bildung von Endocannabinoid-Anandamide (Arachidonoylethanolamide) [11]): z. B. bei gelegentlichen Rücken- und Nackenschmerzen, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Gliederschmerzen, Menstruationsbeschwerden.

Wirkung beim offenen Ductus arteriosus Botalli

Bei Frühgeborenen mit persistierend offenem Ductus arteriosus Botalli vermag Ibuprofen den Verschluss ebenso effektiv wie Indomethacin zu fördern ohne negative Wirkungen auf die Durchblutung des Gehirns und der Nieren zu haben und gilt laut Cochrane-Autoren dafür als Medikament der Wahl [12][13]. (Andere Autoren favorisieren dagegen Paracetamol, was allerdings wegen möglicher Nebenwirkungen bezüglich der Gehirnentwicklung noch skeptisch gesehen wird [14].)

Sicherheit in Schwangerschaft

Ibuprofen gilt als relativ sicher in der Schwangerschaft (bis auf die letzten 6-8 Wochen), in der Stillzeit und bei Kleinkindern (> 1/2 Jahr), bei denen es zur Fiebersenkung effektiv wirkt Am Fam Physician. 2009 Dec 15;80(12):1371-8. [15].

Sicherheit bei Kindern

Die Anwendung von Ibuprofen bei Kindern gilt als relativ sicher. Das Risiko einer Krankenhauseinweisung wegen Anaphylaxie, gastrointestinaler Blutung oder Niereninsuffizienz war in einer Kohorte von 84192 Kindern in den USA nicht erhöht (Risiko einer gastrointestinalen Blutung 7,2 pro 100000) [16]. In einer Studie an Kindern mit Fieber zwischen 6 Monaten und 6 Jahren zeigte Ibuprofen (alle 6-8 Stunden) bezüglich der Verträglichkeit und Wirksamkeit einen Vorteil vor Paracetamol (alle 4-6 Stunden); allerdings wird die Kombination beider Medikamenten für noch vorteilhafter gehalten [17].

Nebenwirkungen

Zu den vergleichsweise harmlosen Nebenwirkungen von Ibuprofen gehören gelegentliches Schwindelgefühl, Oberbauchbeschwerden, Hauterscheinungen, Flatulenz und Stuhlgangsunregelmäßigkeiten.
Eine Reihe seltener, aber ernsthafter Nebenwirkungen schränkt die Indikation für Ibuprofen bei einigen Menschen mit entsprechender Disposition ein. Dazu gehören vor allem:

  • Obere gastrointestinale Blutungen: es wird angenommen, dass 1-2% der kontinuierlichen NSAID-Nutzer ein Risiko einer bedeutenden Magendarmblutung pro Jahr haben. Das Risiko für Ibuprofen soll 3,5-fach erhöht sein [18][19].
  • Nierenschädigung, Verschlechterung einer Niereninsuffizienz,
  • Verschlechterung einer Leberschädigung mit Risiko einer akuten Leberdystrophie [20],
  • Kardiovaskuläre Komplikationen wie Herzinfarkt und Schlaganfall: eine Auswertung verschiedener Studien besagt, dass Ibuprofen zusammen mit Naproxen die niedrigsten kardiovaskulären Komplikationen bewirkt (1,18-fach und 1,09-fach) gegenüber Rofecoxib (1,45-fach), Diclofenac (1,40-fach) und Indomethacin (1,30-fach). Die Ibuprofen-Nebenwirkungen wurden nur mit hohen Dosen assoziiert gefunden [21],
  • Asthma bronchiale in seltenen Fällen; die Assoziation wird neuerdings in Frage gestellt [22].

Vorsicht bei der Verwendung von Ibuprofen

Auch wenn die Nebenwirkungsrate von Ibuprofen vor allem in niedriger Dosierung (bis 1200 mg/Tag) gering ist, so ist es ratsam, bei folgenden Bedingungen Vorsicht walten zu lassen oder auf andere Medikamente überzugehen [23]:

  • vorangegangene Schleimhautschädigung oder Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt (Magen, Zwölffingerdarm),
  • Blutungsübel bzw. Therapie mit Blutverdünnern wir Marcumar,
  • Nierenschädigung, Niereninsuffizienz,
  • koronare Herzkrankheit,
  • Hypertonie,
  • Schlaganfall,
  • Leberzirrhose,
  • Asthma,
  • letzte 6-8 Wochen der Schwangerschaft (wegen Gefahr der Übertragung; dagegen gilt Ibuprofen in der Stillzeit als sicher).

Wenn der Thrombozytenaggregationshemmer ASS und Ibuprofen zusammen gegeben werden soll, dass sollte zuerst ASS gegeben werden und erst in einem Abstand von etwa 1/2 Stunde Ibuprofen, da sonst die Hemmung der Blutplättchen (Thrombozyten) durch ASS vermindert wirkt (siehe hier).

Verweise

Literatur

  1. ? Inflammopharmacology. 2009 Dec;17(6):275-342
  2. ? J Lipid Res. 2009 Apr; 50 Suppl():S423-8
  3. ? Curr Pediatr Rev. 2014;10(3):216-37
  4. ? Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Jun 22; 96(13):7563-8
  5. ? Mediators Inflamm. 2013;2013:258209. doi: 10.1155/2013/258209
  6. ? J Clin Pharmacol. 1996 Dec; 36(12 Suppl):16S-19S
  7. ? Ther Drug Monit. 1996 Feb; 18(1):97-9
  8. ? Clin Ther. 2007; 29 Suppl():2477-97
  9. ? J Clin Psychiatry. 2010 Dec;71(12):1565-75
  10. ? PLoS One. 2014 May 21;9(5):e95906. doi: 10.1371/journal.pone.0095906
  11. ? J Enzyme Inhib Med Chem. 2013 Feb; 28(1):172-82.
  12. ? Cochrane Database Syst Rev. 2015 Feb 18;2:CD003481. doi: 10.1002/14651858.CD003481
  13. ? N Engl J Med. 2000 Sep 7;343(10):674-81
  14. ? Cochrane Database Syst Rev. 2015 Mar 11;3:CD010061
  15. ? Cochrane Database Syst Rev. 2013 Oct 30;10:CD009572
  16. ? JAMA. 1995 Mar 22-29;273(12):929-33
  17. ? Health Technol Assess. 2009 May;13(27):iii-iv, ix-x, 1-163. doi: 10.3310/hta13270
  18. ? Am J Ther. 2000 Mar; 7(2):115-21
  19. ? Drug Healthc Patient Saf. 2015 Jan 22;7:31-41
  20. ? Toxicol Appl Pharmacol. 2008 Apr 15;228(2):239-46
  21. ? PLoS Med. 2011 Sep;8(9):e1001098. doi: 10.1371/journal.pmed.1001098.
  22. ? J Allergy Clin Immunol. 2015 Feb;135(2):441-8
  23. ? Am Fam Physician. 2009 Dec 15;80(12):1371-8