Hepatitis C

Die Hepatitis C ist eine infektiöse Leberentzündung durch das Hepatitis-C-Virus (HCV). Sie ist die häufigste Ursache einer weder durch das Hepatitis-A-Virus (HAV) noch durch das Hepatitis-B-Virus (HBV) ausgelösten Hepatitis (sie wurde daher früher als Non-A-Non-B-Hepatitis, NANB-Hepatitis, bezeichnet) und birgt ein hohes Risiko, in eine Narbenleber (Leberzirrhose) überzugehen.


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Epidemiologie


Weltweit sind etwa 170 Millionen Menschen an Hepatitis C erkrankt. Am häufigsten kommen die Genotypen 1 und 2 vor. Der Genotyp 3 breitet sich vor allem unter intravenösen Drogenabhängigen aus. Der Genotyp 4 findet sich besonders in Ägypten. Die Genotypen 5 und 6 sind weniger verbreitet, mit ihnen muss in Südafrika und Vietnam / Thailand gerechnet werden [1][2]. In Deutschland werden laut Robert-Koch-Institut jährlich etwa 5000 neue Hepatitis-C-Infektionen gemeldet; die Zahl sinkt seit Jahren.

Virologie


HCV

HCV ist ein RNA-Virus und gehört zu den Flaviviridae. Es ist direkt zytopathogen (wie HDV) und führt (oft phasenhaft) zu Zelluntergängen von Hepatozyten.

Die Virus-RNA kodiert für ein Polyprotein von etwa 3011 Aminosäuren, das von der Wirtszelle gebildet und anschließend durch Proteasen des Virus und der Wirtszelle aufgespalten wird [3].

Das N-terminale Ende des Proteins beinhaltet Stukturproteine des Virus (Core, E1, E2, p7). Das Core-Protein bildet das Capsid, welches das Virusgenom umschließt. Außen herum liegt die Virushülle, in der die Glykoproteine E1 und E2 eingebaut sind. P7 ist ein kleines nichtstrukturell wirkendes Polypeptid, das für den Zusammenbau des Virions erforderlich ist [4].

An seinem C-terminalen Ende enthält das Polyprotein die Nicht-Struktur-Proteine NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A und NS5B, wovon NS2 und NS3 Enzyme (virale Proteasen) sind und NS4 und NS5 für die Virusreplikation und -freisetzung wesentliche Funktionen ausüben. NS4B wird als zentraler Organisator des HCV-Replikase-Komplexes und NS5A als RNA-bindendes Protein und NS5B eine RNA-Polymerase, die für die RNA-Vermehrung und -freisetzung erforderlich ist, angesehen [5]. Moderne Protease- und Polypmeraseinhibitoren greifen (als „direct acting antiviral agents“, DAAs) an diesen Nichtstrukturproteinen an (s. u.).

Typen

Es werden 6 verschiedene Genotypen unterschieden.

Klassifikation nach Simmonds: 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 3b, 4, 5, 6

In Europa kommen hauptsächlich die Typen 1 u. 2 vor.

Entwicklung einer Leberentzündung

Die Pathogenese der Hepatitis C ist nicht völlig geklärt. Intrahepatische zytotoxische T-Lymphozyten sind offenbar an ihr beteiligt, die das Virus kontrollieren. Der Nachweis einer intrahepatischen T-Zell-Antwort ist mit dem Befund niedrigerer Viruslasten assoziiert. Im Blut sind zytotoxische T-Zellen seltener nachweisbar als in der Leber[6].

HCV-spezifische CD4+– und CD8+-Lymphozyten vermögen es in etwa 20-25% der akuten Infektionen, die Viren zu eliminieren 1)Annu Rev Virol. 2015; 2(1):573–97. pmid:26958929. Vermittelt durch inflammatorische Zytokine und Interferon-gammahemmen natürliche Killerzellen die Virusvermehrung durch Abtötung der befallenen Zellen 2)Gastroenterology. 2010; 138(4):1536–45. pmid:20080094 . Ist die Aktivität der natürlichen Killerzellen und T-Lymphozyten vermindert, entwickelt sich ein chronischer Verlauf 3)PLoS Med. 2006; 3(12):e492. pmid:17194190, was besonders bei AIDS eine Rolle spielt 4)AIDS. 2016; 30(3):355–63. pmid:26558728. Unter intensiver antiretroviraler Therapie ist in seltenen Fällen eine Erholung des Immunsystems von HIV-Patienten mit Eliminierung von HCV gefunden worden 5)HIV Med. 2016 Oct 26. doi: 10.1111/hiv.12466..

An der Reaktion des Körpers auf die HCV-Infektion ist das Interferonsystem beteiligt. Es hat sich herausgestellt, dass Variationen im IL28B-Locus (Interleukin-28B-Genort) mit der spontanen Viruseliminierung und auch mit dem Ansprechen der Hepatitis C auf eine antivirale Therapie assoziiert ist [7][8][9]. Eine entsprechende genetische Testung vermag den Therapieerfolg vorhersagen und zu einer individuellen Therapieentscheidung beitragen.

Epidemiologie und Übertragung

Die Hepatitits C macht etwa 25% der sporadischen Hepatitiden westlichen Ländern aus. In Deutschland sind etwa 700 000 Menschen mit HCV infiziert; weltweit sind es 200 Millionen. Statistisch entwickelt sich bei ihnen innerhalb von 20 Jahren in ca. 30% eine Leberzirrhose.

Die Übertragung erfolgt meist durch infizierte Blutprodukte (hat an Bedeutung stark nachgelassen), über intravenös verabreichte Drogen (heute wohl Hauptübertragungsweg), sexuell (ganz untergeordnete Rolle) und perinatal (bei Kaiserschnitt nur geringes Risiko).

Sonderformen

  • Anti-HCV positiv plus Autoantikörper
  • wenn PCR-Reaktion positiv, dann besteht eine Hepatitis C
  • wenn PCR-Reaktion negativ, dann besteht eine autoimmune Hepatitis meist vom Typ 2 (LKM positiv, molekulare Mimikry durch Kreuzreaktivität mit zellulären Proteinen)

Erscheinungsbild

Eine akute HCV-Infektion heilt in etwa 20-25% der Fälle spontan aus 6)J Viral Hepat. 2006; 13(1):34–41. pmid:16364080 . Sie verläuft anfangs meist mit einer Gelbsucht (ikterischer Verlauf), unspezifischer Allgemeinsymptomatik mit Abgeschlagenheit und Glieder- und Kopfschmerzen und oft auch mit Fieber.

Die primär schwelenden, meist anikterischen Verläufe (ohne Gelbsucht) dagegen münden in den meisten Fällen (etwa 80%) in einer chronischen Hepatitis und darüber in eine Narbenleber (Leberzirrhose), die selbst wieder Symptome von Abgeschlagenheit und Gelbsucht verursachen kann (siehe hier).

Mit der Länge der Laufzeit steigt das Risiko einer Entartung zu Leberkrebs (hepatozelluläres Karzinom, HCC). Die chronische Hepatitis C ist weltweit eine führende Ursache; etwa 25% der HCC-Fälle weltweit sind auf eine Hepatitis-C-Infektion zurückzuführen. Die HCC-Symptomatik hebt sich meist nicht besonders von der der zugrunde liegenden HCV-Infektion und der Leberzirrhose ab, so dass regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen (z. B. halb- oder vierteljährlich) notwendig werden.

Extrahepatische Manifestationen

Die Erkrankung durch eine HCV-Infektion äußert sich nicht nur als Leberentzündung sondern auch außerhalb der Leber (extrahepatisch) an vielen Organen. Folgende Manifestationen können im Fall einer HCV-Infektion dieser zuzurechnen sein [10][11]:

Besonderheiten

Hepatitis C und HIV-Infektion

Bei etwa 1/3 aller HIV-infizierten Patienten findet sich auch eine Infektion mit HCV. Bei ihnen verläuft die Hepatitis C aufgrund der Immunschwäche schneller, und bei ihnen findet sich über 5 mal häufiger eine Zirrhose als bei Patienten ohne eine HIV-Infektion.

Die Therapie mit PEG-Interferon + Ribavirin beeinflusst den Verlauf günstig. Eine hoch aktive antivirale Therapie (HAART) bei Patienten mit niedriger CD4-Zahl verbessert der Hepatitisverlauf ebenfalls.

Siehe auch unter HCV-HIV-Koinfektion.

HCV-assoziierte Kryoglobulinämie

Früher wurden die Kryoglobulinämien als essentiell angesehen; heute werden sie hauptsächlich einer HCV-Infektion zugeschrieben, daneben kommen sie beim Morbus Waldenström und dem Plasmozytom vor. Kryoglobuline präzipitieren bei kühleren Temperaturen (unter Körpertemperatur) und können dann zu Durchblutungsstörungen führen; es entsteht eine kryoglobulinämische Vaskulitis mit Abgeschlagenheit, Gelenkbeschwerden (Arthralgien) und punktförmigen Hauteinblutungen (Purpura) (Meltzer Trias) sowie Nervensystem- und Nierenbeteiligung. Bei bis zu 50% der Patienten mit chronischer Verlaufsform der Hepatitis C findet sich eine meist gemischte Kryoglobulinämie, bei der bis in etwa 90% eine Purpura, 40% eine Polyneuropathie und 40% eine Raynaud-Symptomatik zu finden ist.

Therapeutisch ist IFN-alpha unter Umständen problematisch, da neben Verbesserungen (oft nur kurzzeitig) gelegentlich eine Verschlechterung der Symptomatik beobachtet wird (antiangiogenetische Wirkung des IFN?). Es muss eine Plasmapherese diskutiert werden. (Bei Patienten mit HCV-negativer Kryoglobulinämie kommt Rituximab (Anti-CD20-Antikörper, gegen B-Zellen gerichtet) in Betracht[12][13].

Heptitis C und Diabetes

Je höher der Fibrosegrad bei fortschreitender Hepatitis C ist, desto ausgeprägter ist die periphere Insulinresistenz; umgekehrt wird festgestellt, dass die Insulinresistenz eine bedeutende Rolle bei der Entstehung einer Leberfibrose bei chronischer Hepatitis C spielt [14][15]. Dabei scheint das Hepatitis-C-Virus, speziell die Genotypen 1,3 und 4, per se die Entstehung einer Insulinresistenz und damit die Entstehung eines Diabetes Typ 2 zu fördern. Eine Eradikation des Hepatitis-C-Virus durch Therapie verbessert ganz entsprechend die Insulinresistenz [16]. Wenn die chronische C-Hepatitis bereits fortgeschritten ist, wird empfohlen, wenn möglich auf Insulin und Sulfonylharnstoffe zu verzichten, da sie das Risiko eines hepatozellulären Karzinoms erhöhen können [17]. Metformin, Glitazone und DPP-4-Hemmer kommen dagegen in Betracht [18].

HCV-Infektion nach Lebertransplantation

Nach Transplantation kann es zum Wiederauftreten einer Hepatitis C kommen (in etwa 10%; Ursache ist Viruspersistenz in Leukozyten) – auch mit aggressiven Verläufen mit Leberversagen; eine Zirrhoseentwicklung ist bisher nicht bekannt geworden. Wenn unter Immunsuppression eine Hepatitis C neu erworben wird, ist der Verlauf meist milde. Die chronische Hepatitis C ist keine Kontraindikation gegen eine Organtransplantation.

HCV-Infektion unter der Geburt

Eine Mutter-zu-Kind-Transmission von HCV bei der Geburt ist möglich aber sehr selten (<1%); sie steigt bei gleichzeitiger HIV-Infektion der Mutter auf >1% an[19]. Ein Kaiserschnitt scheint das Übertragungsrisiko nicht wesentlich zu senken.

Diagnostik

Die Labordiagnostik umfasst den Nachweis einer HCV-Infektion (Anti-HCV und HCV-PVR) und die Folgen der Infektion an der Leber (Entzündung, Fibrosierung, Zirrhose) und anderen Organen.

Die Leberwerte sind bezüglich des aktuellen Stadiums und der tatsächlichen Progredienz der Hepatitis C unsicher, da trotz normaler Werte histologisch Zeichen einer Aktivität und einer Umbaus vorliegen können. In diesem Fall kann die Diagnose mit Einschätzung des Aktivitätsgrades und des Stadiums durch Leberpunktion und Nachweis der HCV-RNA im histologischen Schnitt gesichert werden.

Laborwerte

Die Transaminasen sind bei akuter Infektion nur mittelgradig erhöht (bei weitem nicht so hoch, wie bei der akuten [[Hepatitis A[[ oder Hepatitis B). Sie normalisieren sich langsam oder verbleiben auf einem niedrigen und oft stark schankenden Niveau, wobei phasenhaft Normwerte auftreten können.

Im chronischen Stadium geben Leberwerte keinen Hinweis auf die Aktivität oder den Fibrosierungsgrad der Erkrankung (dazu ist eine histologische Untersuchung erforderlich). Gelegentlich ist mit einer Kryoglobulinämie zu rechnen.

Zirkulierende Mikro-RNA (microRNA-196a, miR-196a) sind offenbar ein guter diagnostischer Biomarker, der auf eine chronische Hepatitis C auch ohne Erhöhung von Transaminasen hinweist. Sie hemmen die HCV-Expression in Leberzellen (Hepatozyten). Bei chronischer Hepatitis C sind sie herunterreguliert. Die Sensitivität, mit der eine chronische Hepatitis C von gesunden Kontrollen unterschieden werden kann, liegt bei einem cut-off-Wert von 6.115 x 10(-5) bei 81.8%, die Spezifität bei 76.7% [20]

Mehr zu Laborwerten bei Leberkrankheiten siehe hier.

Sonographie

Die Leber zeigt im Sonogramm eine normale Form und Struktur. Bei chronischer Hepatitis C können Zeichen einer Leberverfettung oder einer Leberzirrhose erkennbar sein. Steht der Verdacht auf eine Leberzirrhose im Raum, kann ein Fibroscan die Diagnose oft klären.

Mehr zur Sonographie der Leber siehe hier.

Serologie

Die Hepatitis-C-Diagnostik stützt sich auf den Nachweis von HCV.

HCV produziert Polypeptidantigene aus der nichtstrukturellen Region (C100-3, NS3, NS4) und ein Coreprotein, die diagnostisch genutzt werden. Üblich ist ein ELISA / EIA. Patienten, die Anti-HCV positiv sind, sind in etwa 70% Virusträger; in etwa 30% wird nach einer akuten Infektion das Virus vom Körper eliminiert.

Virologischer Nachweis

Durch eine (RT)-PCR (Polymerase-Kettenreaktion mit vorangeschalteter Reverse-Transcriptase-Reaktion) wird HCV-RNA direkt nachgewiesen. Sensitive Tests detektieren weniger als 50 IU/ml. Es kann eine Genotypisierung durchgeführt werden, die für die Prognose einer Therapie bedeutsam ist.

Indikationen für eine (RT)-PCR auf HCV-RNA :

  • NANB-Hepatitis
  • schwach positiver Anti-HCV-Test und Frage der Infektiosität
  • Verlaufskontrolle bei Immunkompromittierten (Lymphome, Chemotherapie, HIV)
  • Kinder von Anti-HCV-positiven Müttern

Die akute Hepatitis C ist gekennzeichnet durch negative Serologie und positive PCR.

Die chronische Hepatitis C ist gekennzeichnet durch positive Serologie und positive PCR.

Bei Immuninkompetenten (auch bei Dialysepatienten) kann bei chronischer Hepatitis C die Serologie negativ sein; bei ihnen ist die PCR entscheidend.

Virologische Tests inkl. der Höhe der Viruslast korrelieren nicht mit dem Schweregrad (entzündliche Aktivität und Fibrosierungsgrad) der Hepatitis C.

Weiteres zur Diagnostik siehe hier.

Histologie

Die Leberhistologie ist bei einer HCV-Infektion erforderlich zur Bestimmung der entzündlichen Aktivität und des Fibrosierungsgrades der Leber (Grading und Staging). Weder die Laborwerte noch die virologischen Befunde lassen dazu Abschätzungen zu.

Es finden sich histologisch keine für eine Hepatitis C spezifischen Veränderungen, sondern nur unspezifische lymphozytäre Infiltrationen im Leberparenchym bei eosinophilen Zellveränderungen einzelner Hepatozyten und fokale Gallengangsläsionen.

Die histologische Aktivität lässt sich über die Transaminasen nur unzureichend voraussagen. Auch der Virus-Load (PCR quantitativ) ist offenbar kein Marker für die Progredienz der Erkrankung[21].

In etwa 40% asymptomatischer Personen mit Hepatitis C findet sich histologisch eine aktive und progressive Entzündung[22]. In dieser Untersuchung fand sich eine Korrelation der histologischen Schwere der Lebererkrankung mit erhöhten ALAT-Werten und mit dem Alter.

Die Leberhistologie ergab in einer retrospektiven Studie an über 9700 Patienten mit Hepatitis C in den USA, die in den Jahren 2006 – 2010 medizinische Hilfe in Anspruch genommen hatten, eine Leberzirrhose-Prävalenz von über 28%. Allerdings wird darauf hingewiesen, das die Diagnose auf verschiedenen diagnostischen Methoden beruhte. Durch Leberbiopsie alleine wurden lediglich 7% identifiziert. Die Leberhistologie ist damit als alleinige Methode nicht geeignet, eine Leberzirrhose zu diagnostizieren [23].

Verlauf und Prognose

Die Prognose sowohl hinsichtlich des Spontanverlaufs als auch bezüglich des Ansprechens einer antiviralen Therapie hängt offenbar entscheidend vom genetischen Polymorphismus in der Nähe des IL28B-Gens ab [24][25].

  • 25 % der HCV-Infizierten entwickeln eine akute Hepatitis; 75 % der HCV-Infektionen verlaufen asymptomatisch.
  • 70 % entwickeln eine chronische Hepatitis, 30% heilen spontan aus. Patienten, die eine spontane Heilung erfahren, haben oft einen ikterischen Verlauf in der akuten Krankheitsphase [26].
  • 20 % von der Patienten mit chronischem Verlauf der Hepatitis C entwickeln nach 20-30 Jahren das Vollbild einer Leberzirrhose mit hohem Risiko für die Entwicklung eines Leberzellkarzinoms!

Zwar gehen in Deutschland die Neuerkrankungen zurück; dafür muss man in den nächsten Jahren mit einer Zunahme der Folgeerkrankungen, wie der Leberzirrhose und dem hepatozellulären Karzinom, rechnen.

Von den asymptomatischen Patienten mit HCV-Hepatitis haben bis zu 40% einen histologisch aktiven und progressiven Verlauf! Bei Patienten mit normalen Transaminasen ist zwar in der Regel ein weniger aktiver histologischer Verlauf festzustellen; es kommen jedoch auch bei ihnen signifikante Fibrosen vor[27]. Dies hat eine Bedeutung für die Indikation von Leberpunktionen bei solchen Patienten.

Ältere Menschen mit HCV-Hepatitis erleiden in der Regel einen etwas progressiveren Verlauf als jüngere[28].

Durch die neuen Therapieoptionen (siehe hier) wird sich wahrscheinlich die Prognose der Hepatitis C entscheidend verbessern.

Therapie

Standard-Therapie bei gegebener Indikation war zwischen 2001 und etwa 2011 die Kombination von PEG-Interferon und Ribavirin. Beide Substanzen haben ernsthafte Nebenwirkungen, so dass die Indikation zu einer Behandlung streng zu stellen war.

Nun gibt es mit den Polymerase- und Protease-Inhibitoren neue orale und direkt antiviral wirkende Medikamente (DAAs), die in Studien zusammen mit anderen Virustatika eine hohe Erfolgsquote mit einer SVR über 90% bewirken. Vor allem Sofosbuvir scheint ein günstiges Wirkungs/Nebenwirkungsprofil zu besitzen. Eine Kombination von Sofosbuvir und Ledipasvir bei chronischen Hepatitis C Genotyp 1 ergab eine SVR12 (SVR nach 12 Wochen Behandlung) von 96%. Die 3D-Kombination von ABT-450 [150 mg], Ritonavir [100 mg] und Ombitasvir [25 mg] (jeweils täglich) zusammen mit Dasabuvir (250 mg 2x täglich) zeigt in verschiedenen Studien ein exzellentes Ansprechen auch bei bereits eingetretener Leberzirrhose [29].

Mehr zur Therapie siehe hier.

Prophylaxe

Da derzeit keine Impfung für die Hepatitis C zur Verfügung steht, konzentriert sich die Prophylaxe auf Verhaltensmaßregeln. Allerdings ist ein Impfstoff in Entwicklung und aussichtsreich:

Ein rekombinanter löslicher E2-Impfstoff (sE2), der neutralisierende Antikörper hervorruft, konnte in Insektenzellen produziert werden. In Mäusen konnte er eine HCV-Infektion verhindern. Dies ist anschließend auch an Rhesus-Affen gelungen. Er bewirkt eine Erhöhung von intrahepatischen Memory-T-Zellen für E2. Präklinische und klinische Studien müssen abgewartet werden 7)J Infect Dis. 2017 Apr 8. doi: 10.1093/infdis/jix180.

Weiteres zur Vorbeugung siehe hier.

Verweise

Fachinfos

Patienteninfos

Literatur

  1. ? J Hepatol. 2011 Aug; 55(2):245-64
  2. ? Daten des RKI; Bundesgesundheitsbl – Gesundheitsforsch – Gesundheitsschutz 2001 · 44:554–561 ©
  3. ? Hepatol Int. 2010 Aug 19; 4(3):548-61
  4. ? PLoS Pathog. 2007 Jul;3(7):e103
  5. ? Ann Gastroenterol. 2015 Jan-Mar;28(1):55-65
  6. ? J Hepatol 2003; 38: 349-356
  7. ? Nat Genet. 2009 Oct;41(10):1105-9
  8. ? Nat Genet. 2009 Oct;41(10):1100-4
  9. ? Gastroenterology. 2010 Apr;138(4):1338-45
  10. ? Z Gastroenterol 1998; 36: 579-586
  11. ? South Med J. 2005 Oct;98(10):1019-23
  12. ? Hämatologica 1999; 84: 1157-1158)
  13. ? Literatur zur Kryoglobulinämie bei HCV-Infektion: J Hepatol 1998; 29: 375-384
  14. ? Am J Gastroenterol 2005; 100:1509-1515
  15. ? Liver Int 2011; 31: 507-515
  16. ? Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 458-462
  17. ? Liver Int 2010;30: 479-486
  18. ? World J Hepatol 2011 May 27; 3(5): 99-107
  19. ? A.R. Zanetti et al. Lancet 1995; 345: 289
  20. ? Mol Med Rep. 2015 Jul;12(1):105-10
  21. ? Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2002; 44:71-8
  22. ? Alberti A. et al. Ann Int Med. 2002; 137: 961-964
  23. ? Am J Gastroenterol. 2015 Jul 28. doi: 10.1038/ajg.2015.203
  24. ? Nature. 2009 Sep 17;461(7262):399-401
  25. ? Nat Genet. 2009 Oct;41(10):1100-4
  26. ? Grebely J et al. Hepatology. 2010 Jul 29. [Epub ahead of print]
  27. ? Ann Intern Med 2002; 137: 961-964; Gastroenterology 2000; 118; 760-764
  28. ? Ann Intern Med 2002; 137: 961-964
  29. ? Gastroenterol Hepatol (N Y). 2014 Jun;10(6 Suppl 2):1-19.
  30. ? Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 May 15;104(20):8427-32

Literatur   [ + ]

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2. Gastroenterology. 2010; 138(4):1536–45. pmid:20080094
3. PLoS Med. 2006; 3(12):e492. pmid:17194190
4. AIDS. 2016; 30(3):355–63. pmid:26558728
5. HIV Med. 2016 Oct 26. doi: 10.1111/hiv.12466.
6. J Viral Hepat. 2006; 13(1):34–41. pmid:16364080
7. J Infect Dis. 2017 Apr 8. doi: 10.1093/infdis/jix180