Hepatitis B Diagnostik

Der Nachweis einer aktuellen oder durchgemachten Hepatitis B wird durch den Nachweis von Virusbestandteilen (PCR) und der Wirtsreaktion (Bildung von Antikörpern) geführt.

Virusbestandteile sind:

  • HBsAg (Hepatitis B-Surface-Antigen, Oberflächenantigen des HBV, macht 90% der Virushülle aus),
  • HBeAg (Hepatitis-B-e-Antigen, Protein, Genprodukt eines precore-/core-Gens),
  • HBcAg (Hepatitis-B-core-Antigen).

PCR


Die PCR (Polymerasekettenreaktion) ist die empfindlichste Methode, HBV-DNA zu entdecken und gleichzeitig die Zahl der Kopien (Viruspartikel) zu bestimmen. Es gibt verschieden empfindliche Bestimmungs-Kits (z. B. Untergrenze bei 250 oder bei nur 50 Kopien pro Milliliter). Das Testergebnis wird in IU sowie Kopien / ml angegeben (Umrechnung: 5,8 Kopien/ml entsprechen 1 IU).

Die PCR zum Virusnachweis kann auch auf einem histologischen Schnitt durchgeführt werden.

Korrelation von HBV-DNA und Hepatitis-Aktivität

Niedrige HBV-DNA (unter 10000 Kopien/ml = unter 2000 IU/ml) ist mit einem höheren Prozentsatz an normaler GPT korreliert (ca. 70%) als hohe HBV-DNA (> 1 Mio Kopien/ml) (immerhin an die 40%; inaktiver Virus-Trägerstatus mit in der Regel normaler Leberhistologie); das histologische Fibrosestadium und die histologische Entzündungsaktivität dagegen korrelierten nicht mit der HBV-DNA [1]. Bei höherer Virusreplikation, die über 6 Monate nach einer frischen Infektion andauert, besteht eine chronischen Hepatitis.

Bedeutung der serologischen Marker


Wirtsreaktionen werden durch Antikörper gegen Virusbestandteile angezeigt. Dies sind Anti-HBe, Anti-HBc, Anti-HBs. Als Übersichtsuntersuchung auf eine aktuelle Hepatitis-B-Infektion werden HbsAg und Anti-HBc benutzt. Falls diese negativ sind, liegt in der Regel keine HBV-Infektion vor. Im Zweifelsfall (z. B. im „diagnostischen Fenster“ bei frischer Infektion) sollte eine PCR durchgeführt werden.

HBsAg (früher als Australia-Antigen bezeichnet) ist der wichtigste Parameter für den Nachweis einer B-Infektiosität. In über 90% wird es innerhalb von 6 Monaten nach einer frischen HBV-Infektion negativ. Persistiert es, so kann eine chronische Hepatitis vorliegen (meist der Fall) oder ein inaktiver HBV-Trägerstatus (eher selten der Fall).

Anti-HBc ist der wichtigste Parameter für eine aktive oder abgelaufene HBV-Infektion, da die Positivität in der aktiven Entzündungsphase beginnt und dauerhaft bleibt. Ist Anti-HBc alleine nachweisbar (keine sonstigen Marker) und ist die Person gesund, dann liegt entweder ein falsch positiver Test vor oder ein Zustand nach durchgemachter Hepatitis B mit niedrigtitrigem Anti-HBs.

Anti-HBs zeigt, ob eine Hepatitis B durchgemacht worden ist. Wenn Anti-HBs positiv ist aber Anti-HBc negativ, dann ist der Titer durch Impfung zustande gekommen.

In sehr seltenen Fällen kann aber auch eine HBV-Infektion vorliegen bei :

  • Mutation im core-Gen
  • selektivem Immundefekt
  • starkem Überschuß an HBcAg und dadurch bedingter Immunkomplexbildung mit Anti-HBc

Anti-HBs bedeutet Immunität.

HBeAg ist nur während der aktiven Replikationsphase des B-Virus nachweisbar. In 10% kommt es allerdings zur Mutation (precore-Mutation), die zum Verschwinden von HBeAg (und Auftreten von Anti-HBe) führt und nicht eine HBV-Elimination anzeigt.

Anti-HBe ist interessant als Zeichen der Ausheilung der akuten Hepatitis B, es sei denn dass eine Precore-Mutation vorliegt. Wenn Anti-HBe nicht innerhalb von 6 Monaten erscheint, ist die Wahrscheinlichkeit für einen chronischen Verlauf groß!

Serologische Befundkonstellation

HBs-Ag Anti-HBc Anti-HBs Deutung
+ + Aktive HBV-Infektion
+ + HBV-Infektion durchgemacht
+ Zustand nach Impfung
+ Kontakt mit HBV hat kürzlich stattgefunden (Fenster: Anti-HBs ist noch nicht nachweisbar); selten: Spätphase der Ausheilung oder aber selten okkulte HBV-Infektion (OBI) möglich. Daher Nachweis der HBV-DNA mit PCR erforderlich.
kein Kontakt mit HBV, Impfung zu empfehlen

Differentialdiagnose

Etwa 5% der Patienten mit chronischer HBV-Infektion besitzen kein HBeAg. Sie machen einen schneller fortschreitenden, schwereren Verlauf durch. Grund für das Fehlen ist eine Mutation in der precore-Region (Precore-Mutante). Dadurch ist ein neues stop-Kodon entstanden, das vorzeitig die Translation beendet. Diese Mutation nützt dem Virus nicht, da der Wirt schneller stirbt; die Hepatitisv verläuft oft chronisch progredient mit Schüben. Andere Mutationen im HBV-Genom treten relativ häufig auf, wodurch das Virus der Immunantwort des Wirts entkommen kann. Solche Mutationen haben einen Vorteil für das Virus. Eine HBeAg-Persistenz über 6 Monate hinaus zeigt ebenfalls Chronizität an.

Hohe und frühe Titer an Anti-HBc sagen häufig eine chronische Entwicklung der HBV-Infektion voraus (s.u.).

HBsAg-Persistenz über 6 Monate hinaus zeigt Chronizität an.

Erklärungen, Besonderheiten

HBV

Dane-Partikel, DNA-Virus. Es gehört zu den Hepadnaviren und ist aufgebaut aus einer Hülle mit HBsAg und einem Kern mit DNA und HbcAg.

HBsAg

22 nm großes Partikel ohne DNA, leere Hüllen. Diese Partikel haben für das Virus den Vorteil, Anti-HBs abzufangen und damit dem Virus mehr Überlebenschance zu ermöglichen. Sie sind die ersten Marker einer HBV-Infektion.

HBcAg

Das Hepatitis-core-Antigen findet sich nur in der Leber (bzw. anderen infizierten Organen), nicht im Blut.

HBeAg

HBeAg ist ein niedermolekulares lösliches Protein und wird während der Virusreplikationsphase in das Blut abgegeben. Es ist das Genprodukt des Nukleokapsid-precore/core-Gens (C), wenn die Translation vom ersten AUG-Kodon beginnt. Es kann die Plazenta passieren. Wenn die Translation vom zweiten AUG-Kodon beginnt, wird das HBcAg produziert (Nukleokapsid-Protein). Dieses Protein kann im Gegensatz zum HBeAg nicht sezerniert werden (wohl wegen des Fehlens der precore-Sequenz). Es legt sich um den HBV-RNA-Komplex und formt damit das Nukleokapsid. Der mögliche Effekt des precore-kodierten löslichen sezernierbaren HBeAg, auf das das HBV selbst verzichten kann, ist die Balance zwischen HBV und Wirt günstig für das Virus zu verändert. Zur gleichen Zeit wie HBeAg sind auch HBV-DNA-Polymeraseaktivität und Dane-Partikel im Blut nachweisbar.

 

Anti-HBc

Anti-HBc ist der erste wirtsinduzierte Marker einer HBV-Infektion. Er ist ein nicht neutralisierender AK (IgM, später IgG). Hohe Titer von Anti-HBc in Abwesenheit von HBsAg und Anti-HBs sind Zeichen einer kontinuierlichen HBV-Replikation und infektiöser HBV-Partikel im Serum. Anti-HBc und Anti-HBe blockieren nämlich den zytotoxischen Angriff von T-Lymphozyten auf infizierte Hepatozyten und führen damit zu verlängerter Persistenz HBV-produzierender Zellen (Analogie zu der chronischen Infektion des ZNS durch peri-/pränatal erworbene Masern). Zu frühes Auftreten von Anti-HBc ist ungünstig und häufig mit der Entwicklung einer Chronizität assoziiert.

Anti-HBe

Dies ist ein nicht neutralisierender AK. Das Auftreten von Anti-HBe und der Verlust von HBeAg bedeuten meist (nicht immer) Beherrschung und Überwindung der HBV-Infektion und der Hepatitis. Anti-HBe geht mit der Zeit verloren und zeigt (anders als Anti-HBc) dann nicht mehr eine durchgemachte Hepatitis an.

Anti-HBs

Ist ein neutralisierender, protektiver AK, der als letzter erscheint und Rekonvaleszenz anzeigt.

Besonderheiten bei Neugeborenen

Besonderheiten der Wirtsreaktion finden sich in der Neugeborenenperiode (siehe Hepatitis-B-Chronizität bei Neugeborenen)

 

Verweise

Fachinfos

Patienteninfos

 

Literatur

  1. ? Med Klin 2007; 102: 351-7)