Hämochromatose-Entstehung

Ursache


Die Hämochromatose-Entstehung ist komplex, aber weitgehend aufgeklärt. Die idiopathische Hämochromatose ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung. Das 1996 identifizierte Hämochromatose-Gen ist auf Chromosom 6 lokalisiert (HFE-Gen). Typischerweise besteht eine Homozygotie für C282Y oder eine Heterozygotie für C282Y zusammen mit einer Heterozygotie für H63D. Die Compound-Heterozygotie aus einer C282Y- und einer H63D-Mutation liegt bei 2-5% der Hämochromatose-Patienten vor und bewirkt eine mildere Verlaufsform.

Die C282Y-Mutation beeinträchtigt die Expression des HFE-Proteins an der Oberfläche der Zellmembran der Schleimhautzellen in den Krypten der Duodenalschleimhaut und damit die Aufnahme von Eisen, das durch zirkulierendes Transferrin transportiert wird.

Auch andere Mutationen führen zu einer verstärkten Eisenakkumulation in den Organen oder verstärken sie. Dazu gehören Hämojuvelin (HJV), Transferrinreceptor 2 (TfR2) und Hepcidin (HAMP).

Zur Hämochromatose-Übersicht siehe hier


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Die hereditäre Typ-1-HFE-Hämochromatose ist gekennzeichnet durch das homozygote Vorkommen einer C282Y-Mutation. Sie führt zu einer erniedrigten Bildung von Hepcidin in der Leber. Dieses Protein kontrolliert die Eisenabgabe aus Enterozyten (Zellen der Dünndarmschleimhaut) und aus Makrophagen ins Blut, wo es an Transferrin gebunden zu Organen getragen wird, die es leicht aufnehmen und ansammeln, wie Leber, Herz und Bauchspeicheldrüse. Weitere genetische Faktoren können die Ausprägung der Eisenspeicherung erheblich verstärken.

Eine Homozygotie des H63D-Gens (bis 4% der Bevölkerung) gilt nicht als disponierend für die Hämochromatose[1]. Die Transferrin-Sättigung bei Heterozygoten für H63D ist in der Regel höher als bei normalem Genotyp, wenngleich sie in einer überprüften Population alle im Normbereich lagen[2].

Die S65C-Mutation ist – in Kombination mit einer C282Y-Heterozygotie – mit einer milden Verlaufsform assoziiert[3]. Sie prädisponiert ohne zusätzliche Kombination mit einer C282Y- oder H63D-Mutation zu erhöhten Ferritin-Werten[4].

Die H63D- und S65C-Mutationen scheinen die Affinität des Transferrin-Rezeptors zu verändern.

Eine Heterozygotie für die HFE-Genmutationen scheint mit einer Prädisposition für Langlebigkeit assoziiert zu sein[5].

Eine erhöhte parenterale Eisenzufuhr führt unter Umgehung der Darmmukosa zur erworbenen Hämochromatose.

Pathogenese


Idiopathische Hämochromatose

Die Homöostase des Körpereisens wird lediglich durch die Eisenresorption im Dünndarm reguliert. Einen spezifischen Ausscheidungsmechanismus gibt es nicht. Bei der Hämochromatose ist die enterale Eisenresorption gesteigert, der Eisentransit durch die Mukosazellen im Darm ist beschleunigt und so die Eisenabgabe ins Blut erhöht. Der normale Eisenverlust, der durch Zellabschilferung (vor allem im Darm) erfolgt (es gibt keinen eigenen Eisen-Ausscheidungsmechanismus), wiegt die vermehrte Aufnahme nicht auf; es kommt zu einer positiven Eisenbillanz. Blutverluste können die klinische Symptomentwicklung hinauszögern (Menstruation bei Frauen). Bei Heterozygoten findet sich häufig eine Hämosiderose (vermehrte Eisenspeicherung, aber nicht so stark, siehe hier) und wohl nur in Ausnahmefällen das Vollbild einer Hämochromatose.

Erworbene Hämochromatose

  • Gehäufte Transfusionen v. a. bei aplastischen Anämien oder Myelofibrosen können unter Umgehung der Darmmukosa zur Eisenüberladung der Leber führen.
  • Gesteigerter Hämoglobinumsatz bei Thalassaemia major, hereditärer Sphärozytose und sideroblastischer Anämie führen ebenfalls zur hepatischen Eisenspeicherung.
  • Die Porphyria cutanea tarda beruht auf einem Enzymdefekt (Defekt der Uroporphyrinogen-Decarboxylase), der eine verminderte Hämsynthese bedingt. Bei gleichzeitig erhöhtem Alkohol-, Medikamenten- oder Eisenkonsum wird die Eisenüberladung manifest.
  • Der Mangel an Transferrin führt bei der Atransferrinämie zur Eisenüberladung der Leber und anderer Organe.
  • Eine erhöhte enterale Eisenzufuhr kann bei alkoholischer Hepatopathie zur Hämosiderose, in ausgeprägten Fällen sogar zur Hämochromatose der Leber führen. Durch Aderlässe lassen sich die Eisenspeicher jedoch sehr viel rascher als bei einer genetisch bedingten Hämochromatose leeren.

Eine HFE-Genmutation hat Auswirkungen auf den Eisenstatus bei chronischer Hepatitis C, bei der eine oft beobachtbare Eisenakkumulation in der Leber mit einer verstärkten Fibroseneigung und einer schlechteren Therapierbarkeit einhergeht[6].

Einzelne Prinzipien

Eine Eisenüberladung des Körpers kann außer durch Mutation der oben genannten Gene durch Mutationen verschiedener weiterer am Eisenstoffwechsel beteiligter Prinzipien zustande kommen.

Hepcidin

Hepcidin kommt eine zentrale Rolle in Eisenspeicherkrankheiten zu [7][8].

Die Hepcidin-Bildung wird durch Eisen hoch und durch Eisenmangel herunterreguliert.

Ein genetischer Defekt der Bildung von Hepcidin führt zur Eisenüberladung des Körpers bereits in der Jugend (juvenile Hämochromatose). [9].

Menschen mit Mutationen des HFE-Gens, von Hämojuvelin (HJV) und des Transferrinrezeptors 2 (TfR2) haben niedrige Spiegel von Hepcidin.

Hepcidin bindet an die Plasmamembranen der Mukosazellen der Dünndarmschleimhaut. Bindungspartner ist Ferroportin, das durch die Bindung in seiner Fähigkeit, Eisen ans Plasma (Transferrin) abzugeben, inaktiviert wird (s.u.). Ein niedriger HEpcidin-Spiegel bedeutet damit eine hohe Transportaktivität der Plasmamembran der Dünndarmmukosazellen (Enterozyten) für Eisen.

Ferroportin

Ferroportin ist ein Eisentransporter der Plasmamembran, der für die Eisenresorption im Dünndarm und zudem für die Ausschleusung von Eisen aus Körperzellen verantwortlich ist. Im Dünndarm ist es in der basolateralen Plasmamembran lokalisiert. Die experimentelle Inaktivierung von Ferroportin führt zu einer Eisenüberladung von Dünndarmzellen, Hepatozyten und Makrophagen[10]. Eine Mutation von Ferroportin ist Ursache der Hämochromatose Typ IV (HFE4), die sich von der klassischen Hämochromatose durch besonders hohen Eisengehalt der Kupffer-Zellen abhebt[11].

Ferroportin wirkt als Rezeptor für Hepcidin und wird durch die Bindung inaktiviert. Wenn also Hepcidin hochreguliert wird, ist die Transportkapazität an den Dünndarmzellen für Eisen niedrig und umgekehrt [12].

Hemojuvelin

Hemojuvelin wurde in Leber, Herz, Ösophagus, Pankreas, Colon descendens, Coecum, Ileum und Skelettmuskulatur gefunden[13]. In der Leber wird Hemojuvelin in periportalen Hepatozyten gebildet und bewirkt eine Senkung des Hepcidinspiegels im Blut. Eine Mutation von Hemojuvelin bewirkt eine geringere Unterdrückung von Hepcidin und damit eine vermehrte Degradierung von Ferroportin. Dies wird als Ursache einer Hämochromatose (Typ II) angesehen. Die periportalen Zellen übernehmen damit möglicherweise eine entscheidende Funktion im „Eisensensing“, worüber die Hepcidin- und damit die Ferroportinaktivität geregelt wird[14]. Hemojuvelin wird offenbar besonders durch Zytokine reguliert, wodurch es eine Schlüsselfunktion in der entzündungsbedingten „Downregulation“ des Serumeisens zu haben scheint[15].


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Verweise

 

Literatur

  • Fleming RE, Bacon BR. Orchestration of iron homeostasis. N Engl J Med. 2005 Apr 28;352(17):1741-4.
  • Steele TM et al. Systemic regulation of intestinal iron absorption. IUBMB Life. 2005 Jul;57(7):499-503
  1. ? Gastroenterolgy 1999; 116: 193-207, Lancet 1997; 349: 296-297, Dtsch Med Wschr 1999; 124: 431-434
  2. ? Eur J Epidemiol 2003; 18: 685-689
  3. ? Blood 1999; 15: 2502-2505, Gastroenterology 1999; 116: 1409-1412
  4. ? Gut 2002; 51: 723-730
  5. ? Mech Ageing Def 2003: 124: 529-532
  6. ? J Mol Med 2003; Okt
  7. ? Eur J Haematol. 2007 Jan;78(1):1-10
  8. ? Annu Rev Pathol. 2009;4:489-515.
  9. ? Übersicht: Best Pract Res Clin Haematol. 2005; 18:171-82
  10. ? Cell Metab. 2005; 1: 191-200
  11. ? Proc Natl Acad Sci 2005; 102: 8955-60; Blood Cells Mol Dis. 2005; 35: 33-46
  12. ? Annu Rev Pathol. 2009;4:489-515
  13. ? Haematologica. 2004; 89: 1441-5
  14. ? J Clin Invest. 2005; 115: 2180-6
  15. ? J Mol Med. 2005; 83: 521-5