Granulomatöse Hepatitis

Die granulomatöse Hepatitis (gH, granulomatöse Leberkrankheit) ist eine Entzündung der Leber, bei der im Lebergewebe kleine lokalisierte Ansammlungen von Entzündungszellen (Granulome, Zellknötchen) zu finden sind. Klinisch kann die Erkrankung symptomlos oder akut und hochsymptomatisch verlaufen. Die Diagnose wird histologisch aus einer Gewebeprobe der Leber gestellt, die durch eine Leberbiopsie gewonnen wird. Sie erfolgt i. d. R. zur Klärung einer Erhöhung auffälliger Leberwerte erfolgt. In etwa 2 – 10% aller Leberbiopsien werden hepatische Granulome gefunden.

Histologie

Die granulomatöse Lebererkrankung ist eine histologische Diagnose. Charakteristische sind Knötchen im Lebergewebe, die aus einer Ansammlung von epitheloidartigen Histiozyten und Makrophagen, die im Zentrum liegen, Riesenzellen, Lymphozyten, anderen Entzündungszellen und Fibroblasten. Es werden je nach Ursache verschiedene Formen gefunden, wobei eine zentrale Nekrose (Verkäsung) auf eine Tuberkulose hindeutet. Nicht verkäsende Formen sind vieldeutiger, wobei die Beurteilung einer ringartigen Fibrosierung ggf. weiterhelfen kann. (1)Clin Liver Dis (Hoboken). 2016 Apr 27;7(4):92-96. doi: 10.1002/cld.544. PMID: 31041038; PMCID: … Continue reading Typischerweise besteht dabei keine echte Entzündung (Hepatitis), da entzündliche Infiltrationen im übrigen Leberparenchym fehlen.

Diagnostische Überlegungen

Klinische ist die granulömatose Leberkrankheit oft symptomlos. In einigen Fällen verläuft sie akut und mit klinischen Zeichen unterschiedlichen Ausmaßes: Fieber, Nachtschweiß, Inappetenz, Gewichtsabnahme, manchmal Gelbsucht bei intrahepatischer Cholestase. Akute Fälle sind verdächtig auf eine Auslösung durch Xenobiotika (z. B.Medikamente) oder durch eine Infektion.

Unter den Laborwerten dominieren meist eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase und der Gamma-GT. Wenn solche Werte bei eine Untersuchung aus anderen Gründen auffällig sind, sie aber nicht geklärt werden können, so sind sie meistens eine Indikation für eine Leberbiopsie. Die Histologie ergibt dann die Diagnose.

Wenn sich eine granulomatöse Leberkrankheit herausstellt, geht die Differenzialdiagnostik in Richtung z. B. eines Morbus Boeck (Sarkoidose), einer Tuberkulose, einer primär biliären Cholangitis (PBC),  oder einer adversen Reaktion auf Medikamente (typisch als hepatische Nebenwirkung z. B. von Allopurinol).

Wenn nicht-verkäsende Granulome in der Leberhistologie gefunden werden und zusätzlich eine Eosinophilie im Gewebe besteht, dann weist dies auf eine Hypersensitivitätsreaktion hin, und es muss nach einem immunallergischen Geschehen gesucht werden.

In einer retrospektiven Auswertung von Fällen an der Mayo-Klinik waren Männer und Frauen gleich häufig erkrankt,  das mittlere Alter der Betroffenen war 54,2 Jahre, 74% waren symptomatisch (der Rest hatte lediglich Enzymerhöhungen). In etwa 22% lag eine Sarkoidose vor, in 6% eine Komplikation von Medikamenten, in 3% eine Tuberkulose und diverse Ursachen in 19%. In etwa 50% der Fälle blieb die Ursache ungeklärt (idiopathisch). (2)Mayo Clin Proc. 1991 Sep;66(9):914-8. DOI: 10.1016/s0025-6196(12)61578-x.

Je nach Land oder Region können auch Parasiten, wie eine Schistosomiasis, eine Toxocara-Infektion oder eine Brucellose als Ursache in Betracht kommen. (3)Clin Liver Dis. 2004 Feb;8(1):229-46, ix. doi: 10.1016/S1089-3261(03)00137-5. PMID: 15062203. (4)Curr Gastroenterol Rep. 2009 Feb;11(1):42-9. doi: 10.1007/s11894-009-0007-5. PMID: 19166658. (5)Adv Parasitol. 2020;109:165-187. doi: 10.1016/bs.apar.2020.03.001. Epub 2020 Apr 25. PMID: 32381196. (6)Hepat Mon. 2011 Jan;11(1):1-2. PMID: 22087106; PMCID: PMC3206653. Auch in einer mit Hepatitis C infizierten Leber können epitheloidzellige Granulome auftreten. (7)Transpl Infect Dis. 2008 Jun;10(3):184-9. doi: 10.1111/j.1399-3062.2007.00258.x. Epub 2007 Oct 1. … Continue reading (8)Transpl Infect Dis. 2008 Jun;10(3):184-9. doi: 10.1111/j.1399-3062.2007.00258.x. Epub 2007 Oct 1. … Continue reading

Ursachen

Granulome im Lebergewebe finden sich bei breiten Palette verschiedener Erkrankungen.

• Infektiöse Ursachen

• • Tuberkulose,
  • Schistosomiasis,
  • Toxoplasmose,
  • Brucellose,
  • Listeriose,
  • Yersiniose,
  • atypische Mykobakteriose,
  • Syphilis,
  • Leishmaniasis,
  • Q-Fieber,
  • Histoplasmose,
  • Blastomykose,
  • Morbus Whipple
  • Viruskrankheiten wie Hepatitis A, B, C, CMV- und EBV-Infektion
  • Pilzerkrankungen wie Candidiasis, Histoplasmose, Cryptokokkose,

• Medikamente und andere Xenobiotika

• • Klassische Medikamente wie Allopurinol, Carbamazepin, Chlorpromazin, Clofibrate, Kontrazeptiva, Diazepam, Halotan, Hydralazin, Hydrochlorothiazid, Methyldopa, Nitrofurantoin, Interferon-alpha und weitere,
  • verschiedene moderne Mittel der Präzisionsmedizin,

• Autoimmunkrankheiten

• • Sarkoidose,
  • PBC,
  • Vaskulitiden (Entzündungen der Blutgefäße), wie die Polyarteriitis nodosa, das Wegener-Syndrom und das Churg-Strauss-Syndrom,
  • Morbus Crohn,

• Tumorkrankheiten

• • Lymphomerkrankungen (Morbus Hodgkin),
  • Non-Hodgkin-Lymphome

Wichtige Ursachen

• Sarkoidose: Die granulomatöse Hepatitis ist eine nicht zu seltene Manifestation einer Sarkoidose. In Zweifelsfällen kann bei Verdacht einer Sarkoidose im Röntgenbild der Lungen eine Leberbiopsie erfolgen, um die Diagnose zu sichern. Umgekehrt können sarkoidosetypische Granulome der Leber, die im Rahmen einer Suche nach der Ursache von Leberwerterhöhungen auffallen, dazu führen, in den Lungen nach einer Sarkoidose zu suchen. Der Verdacht wird erhärtet, wenn saroidosetypische Lymphknotenvergrößerungen im Thorax-Röntgenbild zu sehen sind und wenn der ACE-Wert erhöht ist. Eine Vielzahl von eosinophilen Granulozyten in den Granulomen spricht gegen eine Sarkoidose. (9)Lab Invest. 1981 Jan;44(1):61-73. PMID: 7453131.
• Tuberkulose: Verkäsende Granulome sprechen für eine Tuberkulose und gegen andere Ursachen. Bei einer tuberkulösen Granulomatose finden sich keine oder nur sehr wenige Eosinophile im Gewebe. (10)Lab Invest. 1981 Jan;44(1):61-73. PMID: 7453131.
• Morbus Crohn: Die gH kann in seltenen Fällen als extraintestinale Manifestation eines Morbus Crohn auftreten. In diesem Fall sind andere Ursachen, wie vor allem die einer Medikamentennebenwirkung (auch eine Anti-TNF-alpha-Therapie kommt dafür in Frage), eine Infektion (z. B. einer Tuberkulose) und eine Sarkoidose auszuschließen. Die Therapie kann langwierig sein und stützt sich meist auf Kortisonpräparate. (11)BMJ Case Rep. 2017; 2017: bcr2017220988. Published online 2017 Sep 7. doi: 10.1136/bcr-2017-220988
• Medikamente: Eine Vielzahl an Medikamenten kommt als Ursache einer gH in Betracht. (12)Lab Invest. 1981 Jan;44(1):61-73. PMID: 7453131. Zu den Besonderheiten dieser Ursachengruppe gehört, dass der Beginn in den vielen Fällen akut ist, und dass eine Vermeidung der auslösenden Medikamente zu eine kompletten Heilung führt. Einige Fälle fallen durch eine akute Symptomaik mit Fieber, nachschweißen, Hausausschlägen und Appetitlosigkeit auf, andere lediglich durch eine Erhöhung der Leberwerte. (13)Baillieres Clin Gastroenterol. 1988 Apr;2(2):463-80. doi: 10.1016/0950-3528(88)90012-7. PMID: … Continue reading
  Beispiele:
  • Allopurinol (verwendet zur Senkung des Harnsäurespiegels). Ein Fall ist bemerkenswert, weil er ungewöhnlicherweise nicht in der gleich zu Beginn, sondern erst nach über 5 Jahren einer bis dahin komplikationslosen Einnahme von Allopurinol entwickelte. (14)J Investig Med High Impact Case Rep. 2017 Sep 8;5(3):2324709617728302. DOI: … Continue reading
  • Amoxicillin-Clavulansäure (ein häufig verwendetes Antibiotikum, das immer wieder eine Leberwerterhöhung hervorruft, selten aber eine granulomatöse Leberentzündung. (15)J Clin Transl Hepatol. 2019 Sep 28;7(3):280-283. DOI: 10.14218/JCTH.2019.00027. Epub 2019 Jul 26. … Continue reading,
  • Diltiazem (ein Kalziumantagonist, der zur Blutdrucksenkung, als Antiarrhythmikum und bei der koronaren Herzkrankheit verwendet wird) (16)Histopathology. 1991 May;18(5):474-5. doi: 10.1111/j.1365-2559.1991.tb00882.x. PMID: 1885169.
  • Abatacept (ein Mittel, welches die Aktivierung von T-Lymphozyten durch Antigene verhindert und gegen die rheumatoide Arthritis wirksam ist) (17)BMC Pharmacol Toxicol. 2019 May 7;20(1):26. DOI: 10.1186/s40360-019-0303-0. PMID: 31064410; PMCID: … Continue reading
  • Vemurafenib: Dieser Immun-Checkpoint-Inhibitor, der gegen das metastasierende Melanom (schwarzer Hautkrebs) mit einer BRAF V600E-Mutation gerichtet ist, kann eine granulomatöse Leberentzündung auslösen. In einer Falldarstellung fiel diese Nebenwirkung durch einen Gallestau (Cholestase) auf. (18)Hepatology. 2017 Feb;65(2):745-748. doi: 10.1002/hep.28692. Epub 2016 Jul 26. PMID: 27335285; … Continue reading

Behandlung

Die Therapie einer granulomatösen Hepatitis richtet sich nach der Ursache. Bei fehlendem Nachweis eines Auslösers wird meist ein Behandlungsversuch mit einem Kortikosteroid, z. B. Prednisolon, als aussichtsreich betrachtet. Auch Methotrexat wurde erfolgreich eingesetzt. (19)Ann Intern Med. 1995 Apr 15;122(8):592-5. DOI: 10.7326/0003-4819-122-8-199504150-00006. PMID: … Continue reading Bei Resistenz kann Infliximab versucht werden, wie eine Veröffentlichung nahelegt. (20)BMJ Case Rep. 2009;2009:bcr06.2008.0319. DOI: 10.1136/bcr.06.2008.0319. Epub 2009 Jun 1. PMID: … Continue reading

Verweise

• Toxische medikamenteninduzierte Hepatopathie
• Medikamente und Leberkrankheiten
• Hepatitis
• Leberhistologie