Gilbert-Meulengracht-Syndrom

Beim Gilbert-Meulengracht-Syndrom handelt es sich um eine hereditäre (autosomal rezessive) Transport- und -Stoffwechselstörung von Bilirubin in der Leber ohne eine zugrunde liegende Leberkrankheit und ohne eigenen Krankheitswert.

Synonyme: Icterus intermittens juvenilis, familiärer nichthämolytischer Ikterus, funktionelle Hyperbilirubinämie, Morbus Meulengracht

Was man wissen sollte


Kurzgefasst
Das Gilbert-Meulengracht-Syndrom (vielfach als Morbus Meulengracht bezeichnet) ist keine Krankheit (kein Morbus!) sondern eine in aller Regel harmlose leichte Stoffwechselstörung.

Es wird durch eine geringe Gelbfärbung der Augen (Sklerenikterus) auffällig, und vielfach wird daher zunächst an eine Leberkrankheit gedacht. Die Laborwerte der Leber sind jedoch völlig normal! Auch ein vermehrter Blutzerfall (Hämolyse), der gelegentlich auch zu einer leichten Gelbsucht führt, liegt im Allgemeinen nicht vor. Und da die Betroffenen sich wohl fühlen, ist es meist leicht, ein Meulengracht-Syndrom als die wahrscheinlichste Diagnose anzunehmen.

Bei normalen Leberwerten und Wohlbefinden braucht in aller Regel keine weitere Diagnostik durchgeführt zu werden! Auch eine Behandlung ist nicht erforderlich. Da die Phasen einer leichten Gelbverfärbung der Augen meist mit Phasen vermehrten Stresses und verminderter Nahrungsaufnahme zusammenfallen, bedeutet es für einige Betroffenen allenfalls, mehr auf ein geregeltes Leben zu achten.


→ Über facebook informieren wir Sie über Neues auf unseren Seiten!
Interessantes und Wichtiges aus der Medizin


Ursache und Entstehung


Beim Gilbert-Meulengracht-Syndrom findet man eine Konjugationsstörung von Bilirubin in Hepatozyten und eine phasenhaft gering vermehrte Hämolyse. Zusätzlich besteht vermutlich ein genetischer Defekt oder eine genetische Variante mit Auswirkung auf die Aufnahme von Bilirubin in die Leberzellen. Das Gilbert-Meulengracht-Syndrom ist verwandt mit den Criggler-Najjar-Syndromen I und II.

Bei der Analyse findet man einen A(TA)7TAA Polypmorphismus im Promotor des Gens für UGT1A1 (Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase 1A1)[1][2][3]. Die leicht vermehrte Hämolyse hängt wahrscheinlich mit einer vermehrten Bildung von COHbc (CO an Carboxyhämoglobin gebunden) zusammen[4]. Die Erhöhung des indirekten Bilirubins hängt möglicherweise zudem mit einer Aufnahmestörung in die Leberzellen zusammen (wie mit Hilfe von BSP-Aufnahmemessungen nachgewiesen)[5].

Der Haplotype UGT1A1*28 prädisponiert zu Hyperbilirubinämie und ist offenbar auch ein Prädiktor für eine hyperbilirubinämische Reaktion bei der Therapie mit bestimmten Medikamenten, so z. B. bei antiviraler Therapie mit Proteaseinhibitoren (bei HIV-Therapie verwendet) [6]

Klinische Bedeutung

Leichter Sklerenikterus, oft in Situationen mit vermehrtem Stress und verminderter Nahrungsaufnahme oder einer sonstigen Bedingung mit Appetitlosigkeit. Manifestation nicht vor der Pubertät (etwa 5% der Bevölkerung).

Eine klinische Bedeutung der ansonsten harmlosen Stoffwechselanomalie besteht eventuell in einem gestörten Metabolismus von einigen Medikamenten[7]. Zudem kann sie bei gleichzeitig bestehenden Leberkrankheiten möglicherweise zu einem prolongierten Ikterus führen[8].

Die UDP-Glucuronyltransferase 1A1*28 wurde mit einem erhöhten Risiko für die Toxizität einzelner Medikamente assoziiert gefunden. So können beispielsweise die in der HIV-Therapie eingesetzten Proteaseinhibitoren Atazanavir[9] und Indinavir[10] gehäuft zu Hyperbilirubinämie führen. Weitere Erkenntnisse zur „Drug-toxicity“ bei Gilbert-Meulengracht-Veranlagungen müssen abgewartet werden.

Die prolongierte neonatale Hyperbilirubinämie von Brustmilch-gefütterten Kindern ist assoziiert mit dem Gen-Polymorphismus des Gilbert-Syndroms[11].

Hämolytische Erkrankungen scheinen bei gleichzeitig bestehendem Gilbert-Meulengracht-Syndrom zu verlängert und verstärkt ikterischem Verlauf zu neigen. Das gilt u.a. für den Favismus (G6PDH-Mangel)[12], die ß-Thalassämie[13] und die Sichelzell-Anämie[14].

Bei Kindern mit Gallensteinen ist die Häufigkeit des veränderten Gens (UGT1A1) signifikant erhöht, so dass das Gilbert-Meulengracht-Syndrom als prädisponierender Faktor für die Gallensteinbildung bei Kindern angesehen wird[15]. Bei cystischer Fibrose erhöht das Gilbert UGT1A Allel die Wahrscheinlichkeit für Gallensteine [16].

Differenzialdiagnosen

Ein leichter Sklerenikterus kann Zeichen einer Leberkrankheit (z. B. einer viralen Hepatitis, Leberzirrhose, Fettleberhepatitis) oder einer Hämolyse sein. Sie sollten durch Laboruntersuchungen und durch die Sonographie abgeklärt werden.

Diagnostik

Anamnese

Die Diagnose liegt nahe, wenn bei einem sonst Gesunden ein leichter Sklerenikterus, aber keine wesentliche Einschränkung des Wohlbefindens und der Leistungsfähigkeit vorliegt. Meist handelt es sich um eher jugendliche Menschen, die wegen einer interkurrenten harmlosen Erkrankung (z.B. eine Gastroenteritis) oder sonstigen Bedingung (z.B. Stress) zu wenig gegessen haben. Keine Lebererkrankung in der Vorgeschichte, keine erinnerliche Infektionsmöglichkeit für eine Hepatitis.

Labor

Leichte Hyperbilirubinämie (überwiegend indirektes Bilirubin!) bis auf das 3fache, maximal auf das 5fache der oberen Normgrenze. Transaminasen und Cholestaseenzymen im Normbereich, in der Regel unauffällige Hämolyseparameter, eine diskrete Hämolyse kann aber vorkommen (Retikulozyten, Haptoglobin, LDH).

Die Bestimmung des UDT1A1-Promoter-Polymorphismus ist die sicherste Diagnostik.

Selten ist das Gilbert-Meulengracht-Syndrom mit anderen hereditären Ikterusformen vergesellschaftet, so z. B. dem Dubin-Johnson-Syndrom. Solche Koinzidenzen können nur molekulargenetisch festgestellt werden (hier: Nachweis von verminderter Konjugationsrate des Bilirubins durch die homozygote Variante A(TA) 7 TAA der TATAA-box im UGT1A1-gene-promoter für das Gilbert-Meulengracht Syndrom PLUS eine Mutation im ABCC2/MRP2 Gen, das für den kanalikulären Transporter für konjugiertes Bilirubin kodiert[17].

Eine wichtige Koinzidenz mit dem Gilbert-Meulengracht-Syndrom, die ebenfalls nur molekulargenetisch einwandfrei diagnostizierbar ist, ist in folgender Publikation beschrieben: Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: a hidden risk for kernicterus.[18].

Sonographie

In der Sonographie findet man eine unauffällige Leber ohne Zeichen einer besonderen Verfettung oder eines zirrhotischen Umbaus.

-> Mehr zur Sonographie der Leber

Provokationstests

(selten erforderlich)

Durch 3tägige Kalorienreduktion auf 600 kcal/d oder 50 mg Nikotinsäure i.v. erfolgt ein Anstieg des Bilirubins, besonders des indirekten Bilirubins.

Weiterführende Diagnostik

Invasive Diagnostik sollte vermieden werden. Keine Indikation für eine ERCP oder Leberpunktion.

Sicherung durch Genetik

Der Nachweis eines UDT1A1-Promoter-Polymorphismus gilt als beweisend.

Gilbert-Syndrom und Lebertransplantation

Lebern von Menschen mit Gilbert Syndrom sind sonst funktionell gesund und können ohne erhöhtes Risiko für den Empfänger und für den Spender (Leberteilspende) transplantiert werden. Es kommt jedoch häufig zu erhöhten postoperativen Bilirubinwerten [19].

Therapie

Keine medikamentöse Therapie erforderlich; allenfalls sollte eine vernünftige Lebensführung mit genügender Kalorienzufuhr empfohlen werden. Vorsicht bei der aus anderen Gründen zu erwägenden Therapie mit Medikamenten, die mit der UDP-Glucuronyltransferase interferieren können (u.a. Paracetamol, Irinotecan)(s.o.).

Zinksulfat bindet unkonjugiertes Bilirubin im Darm und reduziert damit eine Reabsorption (Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs. Dies bewirkt eine Senkung des Bilirubinspiegels im Blut[20]. Dies hat jedoch keine therapeutische Bedeutung.


→ Über facebook informieren wir Sie über Neues auf unseren Seiten!
Interessantes und Wichtiges aus der Medizin


Verweise

Fachinformationen

-> Bilirubin
-> Cholestase
-> Cholestaseparameter
-> Funktionelle Hyperbilirubinämien


Verstehen und verwalten Sie Ihre Laborwerte mit der Labor-App Blutwerte PRO!


Patienteninformationen

Literatur

  • Curr Drug Metab. 2005 Apr;6(2):91-9. Review
  1. ? Burchell B u. Hume R J Gastroenterol Hepatol 1999; 14: 960-966
  2. ? Raijmakers MT et al. J Hepatol 2000; 33: 348-351
  3. ? Borlak J et al Hepatology 2000; 32: 792-795
  4. ? Kaplan M et al. Hepatology 2002; 35: 905-911
  5. ? Persico M et al. Hepatology 2001; 33: 627-632
  6. ? Rotger M et al. Gilbert syndrome and the development of antiretroviral therapy-associated hyperbilirubinemia. J Infect Dis. 2005;192: 1381-6
  7. ? Review: Toxicol Lett 2000; 112-113: 333-340; bzgl. Irinotecan-Toxizität: J Clin Oncol 1999; 17: 1751-59; bzgl. Paracetamol: Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999; 24: 9-13
  8. ? Hepatology 2000; 32: 563-568
  9. ? Hepatology. 2006 Nov;44(5):1324-32
  10. ? Pharmacogenet Genomics. 2006 May;16(5):321-9
  11. ? J Pediatr 1999; 134: 441-446, Semin Neonatol 2002; 7: 121-128
  12. ? Eur J Haematol 1999; 62: 307-310
  13. ? Haematologica 1999; 84: 103-105
  14. ? South Med J 2002; 95: 939-940
  15. ? Hämatologica 2003; 88: 1193-1194
  16. ? Hepatology 2006; 43: 738-41
  17. ? Gastroenterology. 2005 Jul;129(1):315-20)
  18. ? Semin Perinatol. 2004 Oct;28(5):356-64. Review
  19. ? Transplantation. 2006; 82: 282-5
  20. ? Ann Hepatol. 2002 Jan-Mar;1(1):40-3