Digitalis

Digitalis ist in der Medizin die umgangssprachliche Kurzform für Digitalisglykoside. Dies ist eine Zusammenfassung von Medikamenten, die sich aus Extrakten des Fingerhuts (z. B. Digitalis purpurea aus der Gattung Digitalis, giftige Wegerichgewächse) herleiten. Da sie herzwirksam sind, werden sie auch als „Herzglykoside“ bezeichnet. Zu ihnen gehören auch Glykoside, die nicht dem Fingerhut entstammen (wie das Strophantin, s.u.). Alle Herzglykoside verlangsamen die Herzfrequenz und können bei Überdosierung zu Bradykardie und bradykarden Synkopen führen. Neue Ergebnisse legen nahe, dass Digitalispräparate einen Stellenwert in der Krebstherapie erhalten könnten.

Kurzgefasst
Digitalis ist die Kurzbezeichnung für Digitalisglykoside.

Dies ist eine Medikamentengruppe zur Behandlung des Herzens bei Herzrhythmusstörungen, besonders bei Vorhofflimmern mit zu raschem Herzschlag (Tachyarrhythmie) und zur Steigerung der Herzleistung bei Herzschwäche (Herzinsuffizienz). Digitalispräparate werden im therapeutischen Bereich gut vertragen; die therapeutische Breite ist jedoch recht schmal: es kann leicht zu einer Überdosierung mit erheblichen Nebenwirkungen, wie Übelkeit, langsamen Herzschlag (Bradykardie) und Farbensehen, kommen. Bei einer Funktionsstörung der Leber (Leberinsuffizienz) und der Nieren (Niereninsuffizienz) können je nach Präparat rasch Komplikationen eintreten.

Wirkungsweise


Alle medikamentös wirksamen Digitalisglykoside binden an eine Na+/K+-ATPase (eine 3 Na+/ 2 K+ – ATPase) [1]. Dies ist eine Natriumpumpe zum Austransport von Natrium aus der Zelle im Austausch zum Kalium, das in die Zelle fließt. Sie baut einen Konzentrationsunterschied der Ionen an der Zellmembran auf, der die Ursache des Membranpotentials ist. Das bei einem Aktionspotential einströmende Natrium hemmt den Kalziumausstrom über den 3Na+/Ca2+-Exchanger, was zu weiteren Elektrolytverschiebungen führt.

ATPase-Hemmer beeinflussen daher das Membranpotential der Herzmuskelzellen; sie führen auch einen Kalzium-Overload herbei. Beides trägt zur Toxizität der Herzglykoside bei.

Normalerweise entlädt sich die Spannung an der Membran der Muskelzelle bei jedem Herzschlag durch Einstrom von Natrium und Ausstrom von Kalium und es kommt zu einer schlagartigen Abnahme der Bereitschaft des Herzens zur Kontraktion. Das Herz gerät in eine Refraktärphase. Die Na+/K+-ATPase regeneriert jedoch sofort das Membranpotential und macht die Herzmuskelzelle sehr rasch bereit für eine neue Erregung.

Digitalisglykoside behindern diese regenerative Aktivität der ATPase, so dass der Wiederaufbau des Membranpotentials verzögert abläuft. So erklärt sich die Verlangsamung der Herzfrequenz (Bradykardie). Dies kann eine therapeutisch gewünschte Wirkung sein, um ein zu schnell und unökonomisch schlagendes Herz in eine ökonomischere Schlagfrequenz zu bringen. Dies kann aber auch zu unerwünschten Nebenwirkungen führen, indem bei einer Überdosierung eine zu starke Bradykardie mit Neigung zur Bewusstlosigkeit (Synkope) verursacht wird.

Die positive Wirkung, die von Digitalis-Präparaten erwartet wird, bezieht sich auf die Verlängerung der Repolarisation, d.h. auf die Verlängerung der Zeit, die benötigt wird, bis der Herzmuskel für eine neue Kontraktion bereit ist. Diese Zeit dient der Füllung des Herzens mit Blut. Bei einer Verlängerung dieses Zeitraums steigt also das Schlagvolumen, was bei einer Tachykardie vorteilhaft sein kann. In diesem Zeitabschnitt wird zudem die Herzmuskulatur über die Herzkranzgefäße mit Blut versorgt (während der Systole sind die kleinen Blutgefäße alle abgedrückt, und es fließt kaum Blut). Wenn diese Spanne durch Medikamente verlängert wird, hat das Herz mehr Zeit, Kraft (Sauerstoff und Glukose) zu tanken.

Damit sind Digitalisglykoside

  • negativ chronotrop: Herzfrequenz verlangsamend,
  • negativ dromotrop: die Erregungsleitung im Herzen verlangsamend,
  • positiv inotrop: kraftsteigernd.

Verschiedene Digitalisglykoside


Digitalisglykoside bestehen alle aus einem steroidalen nicht-Zucker-Anteil (Aglycon) und einem Zuckeranteil. Je nach Zusammensetzung ergeben sich unterschiedliche Eigenschaften, die differenziell therapeutisch genutzt werden können.

Beispiele

  • Digoxin: orale (und im Notfall auch intravenöse) Anwendung, mittellange Wirkung, Ausscheidung vorrangig über die Nieren, akkumuliert daher leicht bei Niereninsuffizienz. Bei Leberkrankheiten wird es besser vertragen als Digitoxin und ist weitgehend unabhängig von einer Cholestase. Wenn die Behandlung mit der Erhaltungsdosis begonnen wird, wird der effektive Wirkspiegel in etwa 1 Woche erreicht.
  • Digitoxin: orale (und im Notfall intravenöse) Anwendung, lang anhaltende Wirkung, Ausscheidung vorwiegend über die Leber mit der Galle in den Darm. Es wird dort erneut resorbiert und macht (wie die Gallensäuren) einen enterohepatischen Kreislauf durch. Daher liegt die biologische Halbwertszeit etwa bei 1 Woche. Es kumuliert im Körper bei einem Rückstau der Galle (Cholestase) und kann zu toxischen Nebenwirkungen führen. Dagegen kann es bei Niereninsuffizienz eher verwendet werden [2]. Wenn die Behandlung mit der Erhaltungsdosis begonnen wird, wird der effektive Wirkspiegel in etwa 1 Monat erreicht.

Strophantin ein Herzglykosid, aber kein Digitalisglykosid

Zu den Herzglykosiden, die jedoch nicht im Fingerhut vorkommen, gehört das sehr kurz wirksame Strophantin (eng. Ouabain). Es wird intravenös angewendet. Bis in die 90er Jahre hat es eine Rolle bei der Behandlung der Herzinsuffizienz bei tachykarden Rhythmusstörungen gespielt; heute dagegen hat es therapeutisch keine vorrangige Bedeutung mehr.

Nebenwirkungen

Das therapeutische Fenster der Digitalisglykoside ist relativ eng. Bei einer Überdosierung kommt es zu einer Reihe typischer Nebenwirkungen. Zu ihnen gehören Kreislaufstörungen mit Schwindel, Neigung zu Synkopen, sowie Übelkeit, Erbrechen und „Gelbsehen“ (gelber Rand um Konturen). Es kommt zur Bradykardie, besonders in Ruhe, und auch zu Rhythmusstörungen mit Extrasystolie (ggf. durch ein Speicher-EKG nachweisbar).

Eine Digitalis-Intoxikation sollte rasch diagnostiziert und behandelt werden. Dazu sollte ggf. der Darmkanal mit Aktivkohle gespült werden. Auch kommt bei einer Digitoxin-Überdosierung zusätzlich als Maßnahme Medikation von Cholestyramin über einige Tage eine in Betracht, welches das Glykosid im Darm bindet und die erneute Resorption verhindert.

Indikationen

Digitalisglykoside werden noch heute verordnet bei einer Herzinsuffizienz, die durch eine tachykarde Rhythmusstörung wesentlich mitbedingt ist. Oft gehört es zu den ersten Medikamenten, die bei einer akuten Insuffizienz bei Tachykardie gewählt werden, obgleich inzwischen andere Medikamente in den Vordergrund treten (wie Beta-Blocker und Adenosin).

Digitalis in der Krebstherapie?

Digitalis kann die Zellproliferation hemmen. Untersuchungen zeigen eine positive Wirkung von Digitalis-Präparaten in der Krebstherapie, beispielsweise beim Prostatakarzinom [3]. Vermittelt über ihre Wirkung auf das Schlüsselenzym Na/K-ATPase werden offenbar Signalwege beeinflusst mit dem Effekt, dass das Krebswachstum gehemmt wird [4][5].

Retrospektive klinische Studien zeigten, dass Krebspatienten (beispielsweise mit Brustkrebs, Darmkrebs oder Leberkrebs) unter Chemotherapie, die gleichzeitig Digoxin bekamen, ein besseres Gesamtüberleben aufwiesen [6].

Zur Erhöhung des Antitumoreffekts werden die Herzglykoside chemisch modifiziert [7][8]. Klinische Studien dazu werden erwartet [9].

Verweise

Patienteninfos

Literatur

  1. ? Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006 Mar;290(3):R524-8
  2. ? Am J Med. 1975 Apr;58(4):452-9
  3. ? J Urol. 2001 Nov;166(5):1937-42
  4. ? Med Hypotheses. 1999 Dec;53(6):543-8
  5. ? Am J Med Sci. 2009 May;337(5):355-9
  6. ? Sci Transl Med. 2012 Jul 18;4(143):143ra99. doi: 10.1126/scitranslmed.3003807
  7. ? Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Aug 30;102(35):12305-10
  8. ? Bioorg Med Chem. 2011 Apr 1;19(7):2407-17
  9. ? Nat Rev Drug Discov. 2008 Nov;7(11):926-35