Diabetes mellitus Pathophysiologie

Die Entwicklung einer Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus) ist komplex. Sie beinhaltet Funktionsstörungen der Insulin-bildenden Zellen der Bauchspeicheldrüse und der peripheren Zucker verwertenden Körperzellen.


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Die groben Zusammenhänge


Die krankhaften Veränderungen des Stoffwechsels bei Patienten mit Zuckerkrankheit beruhen

  • beim Diabetes Typ 1 auf einer verminderten und schließlich fehlenden Insulinsekretion in den Betazellen der Bauchspeicheldrüse und
  • beim Typ 2 auf einer peripheren Insulinresistenz.

Es folgen eine Vielfalt sekundärer Veränderungen, die schließlich zu den diabetischen Komplikationen und Spätfolgen führen. Zu ihnen gehören zentral Veränderungen an den kleinsten Blutgefäßen, die als Mikroangiopathie am Augenhintergrund (diabetische Retinopathie) direkt beobachtbar sind. Sie entwickeln sich gleichfalls

Im Folgenden wird auf die dem Diabetes zugrunde liegenden Stoffwechselstörungen eingegangen.

Insulin


Insulin wird in den ß-Zellen des Pankreas gebildet und in ihnen in sekretorischen Granula gespeichert, aus denen es bei Bedarf in die Blutbahn abgegeben wird. Die ß-Zellen befinden sich überwiegend im Pankreasschwanz.

Die Stoffwechseleffekte sind hauptsächlich die Senkung des Blutzuckers, die Hemmung der Ketonbildung und die Senkung der Blutfette.

Fehlt Insulin, kommt es zu einer Erhöhung des Blutzuckers (Hyperglykämie), einem Anstieg der Blutfette (Hyperlipidämie) und der freien Fettsäuren und der Ketonkörper; im ausgeprägten Fall zu einem hyperglykämischen (diabetischen) Koma und einer diabetischen Ketoazidose.

Mehr zum Insulin siehe hier.

Diabetes Typ 1

Entwicklung und Pathophysiologie

Der Typ-1-Diabetes ist eine Autoimmunkrankheit. Eine frühzeitige Zufütterung von Kuhmilch erhöht das Diabetes-Risiko; umgekehrt schützt eine ausschließliche Ernährung mit Muttermilch über 6 Monate, wie die allgemeinen Empfehlungen lauten, vor dem autoimmunen Diabetes (siehe hier).

Die Zerstörung der Insulin-produzierenden ß-Zellen des Pankreas durch eigene Antikörper führt zu einem Insulinmangel, der sich zunächst in der mangelnden Fähigkeit, auf Blutzuckerspitzen zu reagieren bemerkbar macht, später auch nicht mehr zur normalen Zuckerutilisation ausreicht. Therapeutisch kommt nur Insulin in Frage. Im Blut ist zwar der Glukosespiegel erhöht, die Zellen haben jedoch Glukosemangel. Daraus folgen regulatorische Konsequenzen wie der Versuch einer weiteren Anhebung des Glukosespiegels durch Glukagon und Wachstumshormon (growth hormon, GH). Das Wachstumshormon spielt besonders im Wachstumsalter bei Typ-1-Diabetikern eine Rolle. Es ist erhöht während paradoxerweise der Insulin-like-Growth-Faktor-I (IGF-I) und das IGF-Bindungsprotein-3 (IGFBP-3) erniedrigt sind [1]. Diese hormonelle Störung hat Folgen bezüglich Sekundärschäden; sie führen zur diabetischen Retinopathie, Neuropathie, Nephropathie und Angiopathie.

Insulinresistenz bei Typ-1-Diabetes

Das Wachstumshormon (growth hormon, GH) spielt bei der Entwicklung der Insulinresistenz beim Typ-1-Diabetes offenbar eine Rolle. Möglicherweise ist der GH-Anstieg Folge reduzierter IGH-Spiegel. Die Behandlung mit rekombinantem humanem (rh)IGF-I (insulin-like growth factor-I) führt zu einer Reduktion des nächtlichern GH-Spiegels (mit der Folge einer verminderten Glukosebildung durch die Leber) und zu einer Verbesserung der Insulinempfindlichkeit der Körperzellen [2].

Diabetes Typ 2

Im Vordergrund beim Typ-2-Diabetes steht der Verlust einer rechtzeitigen prandialen (mahlzeitenabhängigen) Insulinsekretion.

Normalerweise kommt es nach einer Mahlzeit zu einer zweiphasige Insulinsekretion. Die erste Phase, die gleich in den ersten Minuten nach Nahrungsaufnahme beginnt, hat zwei Aufgaben :

  • die anflutende Glukose in der Peripherie des Körpers verwertbar zu machen und
  • die endogene Produktion von Glukose in der Leber abzuschalten.

Die Abnahme und schließlich der Verlust dieser frühen ersten Insulinsekretion führt zu erhöhten postprandialen (nach einer Mahlzeit auftretenden) Blutzuckerwerten. Wenn durch unzureichende erste Insulinsekretion in der ersten Phase erhöhte Blutzuckerwerte übrig bleiben, kommt eine zweite Insulinsekretion zustande. Sie ist um so höher, je eingeschränkter die erste Sekretion ist. Beim beginnenden Diabetes Typ 2 kommt es hier zu einer Hyperinsulinämie, die wiederum zu einer Abnahme der Insulinempfindlichkeit der Peripherie führt. Die periphere „Insulinresistenz“ verstärkt sich. Die ständige Übersekretion von Insulin führt im Laufe der Zeit zu einer Erschöpfung der ß-Zellen der Bauchspeicheldrüse. So entwickelt sich die Insulinpflichtigkeit des Typ-2-Diabetes.

Erhöhte postprandiale Blutzuckerspitzen (wie sie im Blutzuckerbelastungstest normiert getestet werden) sind damit als ein Risikofaktor für eine Verschlechterung des Diabetes und für kardiovaskuläre Komplikationen (Herzinfarkt, Schlaganfall) anzusehen. Der Nüchternblutzuckerspiegel dagegen reicht zur Beurteilung des Risikos nicht aus.

Periphere Insulinresistenz: Insulin wirkt über einen Rezeptor der Zellmembran, der eine Tyrosinkinase enthält. Die Aktivität dieses Enzyms ist bei der Insulinresistenz vermindert. Pioglitazon vermag diese Aktivität anzuheben und zu normalisieren.

Stoffwechselstörungen

  • Verlust der pulsatilen Insulinsekretion nach Mahlzeiten bereits im Frühstadium des Diabetes mellitus Typ II: sie führt zu erhöhten postprandialen Glukosewerten, anfangs jedoch noch nicht zu erhöhtem Nüchternblutzucker.
  • Überschießende Lipolyse durch Insulinmangel in den Zellen des Fettgewebes, damit Neigung zur Ketonkörperbildung und zur Azidose. Das anfallende Acetyl-CoA kann nicht genügend im Zitratzyklus abgebaut werden; Folge ist die Bildung von Aceton, Acetoacetat und ß-Hydroxybutyrat. Über diesen Weg kann sich eine diabetische Ketoazidose entwickeln.
  • Erhöhung der Glukoseneubildung (Glukoneogenese)) in Leber und Nieren aus Aminosäuren: der Insulinmangel bewirkt, dass im Muskel Protein vermehrt zu Aminosäuren abgebaut werden; diese gelangen ins Blut und werden unter erhöhtem Glukagonspiegel besonders in der Leber zu Glukose umgewandelt.
  • Gewichtsabnahme beim Typ-1-Diabetiker mit absolutem Insulinmangel durch Lipolyse und Muskelabbau.

Gestörte Glukosetoleranz

Bereits eine gestörte (eingeschränkte) Glukosetoleranz im Prädiabetischen Stadium hat bereits weitreichende Auswirkungen. Der Verlust der „pulsatilen Insulinsekretion“ (Störung der ß-Zellen) und eine periphere Insulinresistenz (Störung peripherer Zellen) können dem manifesten Diabetes mellitus um viele (bis zu 20) Jahre vorausgehen.

In dieser Phase beginnen bereits makro- und mikroangiopathische Veränderungen, die später zu Herzinfarkt, Schlaganfall, Blindheit (Retinopathie), Durchblutungsstörungen der Beine, diabetische Nephropathie (mit Niereninsuffizienz bis hin zur Dialysepflichtigkeit) und Polypneuropathie führen können.

Daher ist es nicht verwunderlich, dass die eingeschränkte Glukosetoleranz bei noch nicht manifestem Diabetes als als Risikofaktor für die Mortalität anzusehen ist [5]. Dem frühzeitigen Nachweis dieser Stoffwechselveränderung kommt daher eine große Bedeutung zu.

Als Übersichtsuntersuchung zur Aufdeckung einer eingeschränkten Glukosetoleranz dient der orale Glukosetoleranztest (oGTT).

Zusammenfassung der Bedeutung der eingeschränkten Glukosetoleranz siehe unter [6].

Verweise

Fachinformationen

Diabetes-Kompendium

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus – Neues

 

Informationen für Patienten

 

Literatur

  1. ? J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 964–968
  2. ? Metabolism. 1998; 47: 1481-9
  3. ? Biochim Biophys Acta. 2009 May;1792(5):432-43
  4. ? Curr Alzheimer Res. 2008 Oct;5(5):438-47
  5. ? Balkau B et al. Diabetes Care 1998; 21: 360-367
  6. ? Meier JJ et al. Dtsch Ärztebl 2002; 99: A 3182-3189