Cytochrom P450

In der Leber existiert mit dem mitochondrialen Cytochrom P450 (der Name stammt von der unter CO-Anwesenheit dominierenden Absorptionsbande bei 450 nm) ein System miteinander verwandter Enzyme, das eine zentrale Rolle bei der Medikamenten- oder allgemeiner bei der Fremdstoffentgiftung spielt. Alle Enzyme tragen ein Häm und katalysieren unter NADPH und Sauerstoffverbrauch Oxigenierungsprozesse an fettlöslichen Substraten (Monooxigenasen).

Genetischer Polymorphismus


Viele Cytochrome, die für den Medikamentenstoffwechsel wichtig sind, entfalten eine große genetische Variabilität. Manche Mutationen führen zu stärker aktiven, manche zu schwächer aktiven, manche zu funktionslosen Varianten. Offenbar birgt eine verminderte CYP2D6-Aktivität ein erhöhten Risiko für kardiotoxische Wirkung von trizyklischen Antidepressiva und für Rhythmusstörungen bei der Behandlung mit Antiarrhythmika.

Funktionen


Zu den Aufgaben der Cytochrome gehören die Oxidation ungesättigter Fettsäuren, die Biosynthese von Steroiden (auch der Steroidhormone) und der Metabolismus fettlöslicher Vitamine. In einer ersten Phase (Phase-1-Reaktion) erfolgt eine Hydroxylierung (R-H + NADPH-H + O-O → ROH + NADP + H2O), was Vorbedingung ist für eine Phase-2-Reaktion, bei der an diese Gruppe Seitengruppen angekoppelt werden können (z. B. Konjugation mit Glucuronsäure: Glukuronidierung, entsprechend Sulfatierung oder Acetylierung), die das Gesamtmolekül nun wasserlöslich und damit nierengängig machen. Außerdem können durch Transformation aus inaktiven Substanzen (Prodrugs) medikamentös aktive Metabolite entstehen, oder aus Medikamenten Stoffwechselprodukte, die ebenfalls noch medikamentöse Wirkung entfalten (Beispiel: Desipramin aus Imipramin).

Cytochrome und Arzneimittelstoffwechsel

Unter den Cytochromen gibt es einige, die eine besondere Bedeutung für den Metabolismus der Arzneimittel besitzen,
wie CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4,CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1 (siehe unter Medikamentenstoffwechsel).
Medikamente, die über das gleiche Cytochrom verstoffwechselt werden, können miteinander interferieren. Von den kinetischen und Bindungskonstanten hängt ab, welches bevorzugt und welches verlangsamt metabolisiert wird. Medikamente können zudem ihr zuständiges Cytochrom induzieren. Außerdem gibt es unter den Patienten „Langsammetabolisierer“ mit genetisch veränderten Cytochromen. Damit ist nicht immer voraussehbar, welche Wirkungen und Nebenwirkungen Medikamente ausüben.

Es ist zu berücksichtigen, dass manche Arzneimittel zu einer Enzyminduktion (wie Carbamazepin von CYP3A4), führen. Medikamente, die ebenfalls hierrüber verstoffwechselt werden, werden damit beschleunigt abgebaut und wirken geringer.

Andere Medikamente hemmen bestimmte Cytochrome des P450-Systems (wie Itraconazol oder Clarithromycin das CYP3A4), so dass andere Medikamente, die darüber abgebaut werden, verstärkt und verlängert wirken.

Biologische Substanzen, wie Johanniskraut, verändern die enzymatische Aktivität erheblich, was Auswirkung auf den Medikamentenstoffwechsel hat Warnhinweis des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte zur Interaktion von Johanniskraut mit Arzneimitteln. Es hemmt Cyp3A4, so dass seine Substrate verlangsamt abgebaut werden und damit vielfach unbeabsichtigt und unvorhersehbar verlängert wirken.

Verweise

Folgende Seite gibt eine differenzierte Zusammenstellung von Arzneimittelinteraktionen (ohne Gewähr): Internetadresse zu Medikamenten-Interaktionen an Cytochromen