Autophagie

Autophagie (auch: Autophagozytose) ist ein Mechanismus der Zellen des Körpers, der funktionsgestörte Abläufe aus dem Verkehr zieht und recycled. Er erhält ihre Lebens- und Funktionsfähigkeit, wenn reparierbare Störungen und Defekte eintreten.

Das Wichtigste


Kurzgefasst
Autophagie ist ein Mechanismus der Körperzellen, der ihrem Überleben dient und damit auch dem Überleben des Gesamtorganismus.

Ist der zelluläre Selbstheilungsprozess gestört, können Krankheiten und ein vorzeitiges Altern und Lebensende die Folge sein. Beispiele sind Morbus Crohn, Morbus Alzheimer und COPD.

Bei Krebs jedoch vermag Autophagie zu einem Überleben bösartiger Zellen beitragen, was unerwünscht ist. Hemmstoffe vermögen in einigen Fällen die Antikrebstherapie unterstützen.

Die Kenntnis darüber, wie Autophagie abläuft, und wo sie gestört ist, führt zu neuen Überlegungen zur Behandlung solcher Krankheiten.


Über facebook informieren wir Sie über Neues auf unseren Seiten!


Allgemeine Bedeutung


Autophagie ist ein komplex regulierter zellulärer Vorgang des Abbaus von Zellorganellen und Proteinen sowie intrazellulärer Bakterien und Viren. Die Fähigkeit zur Autophagie dient der Gesunderhaltung der Zellen und der Aufrechterhaltung ihrer Funktionsfähigkeit.

Die Autophagie ist damit als „programmiertes Zellüberleben“ der Gegenspieler der Apoptose, dem „programmierten Zelltod“ 1)Cell Death Differ. 2011 Apr;18(4):571-80. Wie aktiv der zelluläre Entschlackungsmechanismus ist, bestimmt offenbar auch wesentlich den Alterungsprozess des Körpers und die Lebenserwartung 2)Diabetes Metab J. 2013 Oct;37(5):333-339.

Ist der Selbstreinigungsprozess gestört, so gehen die Zellen zugrunde. Funktionen der Autophagie spielen eine Rolle bei der Krebsentstehung und bei der Funktion des Immunsystems des Körpers. Eine gestörte Autophagie wird inzwischen mit der Entstehung vieler Krankheiten in Zusammenhang gebracht.

Funktion

Die Autophagie ist ein genetisch determinierter Mechanismus, an dem die Gene ATG16L1 und IRGM zentral beteiligt sind. Er sorgt für eine zelluläre Entsorgung eingedrungener oder intrazellulär akkumulierter Bakterien und Schadstoffe sowie für eine Unterdrückung der T-Zell-Reaktion 3)Gastroenterology. 2012 Jun;142(7):1493-503. Varianten dieser Gene, die für eine Fehlfunktion dieses Reinigungsmechanismus verantwortlich sind, sind mit der Entstehung des Morbus Crohn assoziiert.

Die Autophagie dient

  • nicht nur der Selbstreinigung durch Verdauung schädlicher Inhalte und Abfallprodukte wie beispielsweise defekte eigene Organellen und Proteine sowie phagozytierte Viren und Bakterien
  • sondern auch der Aufrechterhaltung wesentlicher Zellfunktionen unter Hungerbedinguungen, wenn auf zelleigene Ressourcen zurückgegriffen werden muss, um lebenswichtige Proteine und Strukturen nachzubilden 4)J Leukoc Biol. 2013 Apr;93(4):511-9.

Als wesentliche Voraussetzung für eine normale Autophagie ist Beclin 1 identifiziert worden. Die Beeinflussung seiner Aktivität ist ein zentraler Forschungsansatz zur Klärung der Ursache vieler Krankheiten von möglichen Therapieansätzen 5)Cell Death Differ. 2011 Apr;18(4):571-80.

Prozesse der Autophagie

Die Autophagie betrifft vor allem 3 Prozesse:

  • Pexophagozytose: Abbau von defekten Peroxisomen. Dies sind kleine Vesikel im Zytoplasma der Zellen, die toxische Stoffwechselprodukte des Sauerstoffs entgiften.
  • Mitophagozytose: Abbau von defekten Mitochondrien. Dies sind Organellen im Zytoplasma, die die Atmungskette enthalten und entsprechend anfällig für toxische Sauerstoffprodukte sind.
  • Xenophagozytose: Abbau von Fremdstoffen wie Viren und Bakterien.

Der Abbau von zu entsorgenden Materialien kann auf 3 verschiedenen Wegen erfolgen:

  • Mikroautophagie: Lysosomen schließen das abzubauende Substrat ein und zersetzen es mit ihren lysosomalen Enzymen.
  • Makroautophagie: das abzubauende (größere) Substrat wird in der Zelle durch eine Doppelmembran abgeschlossen; es bildet sich ein „Autophagosom“, in dem das Substrat zerlegt wird. Lysosomen mit ihren Enzymen sind an der Zersetzung beteiligt. Diese Art wird häufig mit der Bezeichnung „Autophagie“ gemeint, wenn er alleine benutzt wird.
  • CMA (Chaperone-mediated autophagy): defekte zytosolische Proteine werden in Lysosomen aufgenommen und abgebaut; die Abbauprodukte werden wieder verwendet. „Chaperone“ sind Proteine, die die Aufgabe haben, andere Proteine vor Denaturierung zu schützen, ihre „richtige“ dreidimensionale Struktur (Faltung) zu organisieren oder sie einer Degradation zuzuführen.

Hemmung der Autophagie

Chloroquin ist ein Medikament, welches Autophagie hemmt 6)Cancer Lett. 2011 Jan 28; 300(2):105-14 . Es verstärkt den Zelluntergang (Apoptose) maligner Zellen einiger Tumore. So verstärkt es beispielsweise die Antitumorwirkung von Crizotinib in ALK-positiven anaplastischen großzelligen Lymphomen 7)Oncotarget. 2015 Oct 6; 6(30): 30149–30164. doi:  10.18632/oncotarget.4999 .

Genetische Regulierung

Die Autophagie wird genetisch komplex reguliert. Wesentlich beteiligt sind der mTOR-Signalweg, sowie Ubiquitin und der Beclin-1-Komplex. Autophagie-bedeutsame Gene werden bei einigen Tumoren, wie beim Hodgkin-Lymphom hochreguliert gefunden. Entsprechend wird angenommen, dass eine Autophagie-Hemmung therapeutisch bei solchen Tumoren von Nutzen ist 8)Oncotarget. 2016 Jul 19; 7(29): 46579–46588. doi:  10.18632/oncotarget.10300 .

Defekte Autophagie als Ursache von Krankheiten

Eine veränderte Autophagie kann Ursache von Krankheiten sein oder zu ihrer Entstehung wesentlich beitragen. Beispiele sind der Morbus Crohn, die Alzheimer-Krankheit und die COPD.

  • Morbus Crohn: hier scheint ursächlich die Makroautophagie (s.o.) gestört zu sein mit der Folge einer Immundefizienz, einer Abwehrschwäche gegen intrazelluläre Bakterien (wie Mykobakterien) und einer Autoinflammation 9)Int Immunol. 2009 Nov;21(11):1205-11 Autophagy. 2012 Sep;8(9):1286-99.
  • Morbus Alzheimer: bei ihm sammeln sich intrazelluläre Plaques mit Amyloid- und pathologischem Tau-Protein an. Ursache ist offenbar eine gestörte Selbstreinigung der Nervenzellen des Gehirns 10)Prog Neurobiol. 2013 Jul-Aug;106-107:33-54.
  • COPD (chronisch obstruktive Lungenkrankheit): bei ihr gehen die Muskelzellen des Bronchialsystems zugrunde (Atrophie). Die Aktivität des Autophagiesystems bei Patienten mit COPD korreliert mit der Ausprägung dieser Atrophie und der Abnahme der Lungenfunktion 11)Am J Respir Crit Care Med. 2013 Dec 1;188(11):1313-20.
  • Krebs: Bei einigen Krebsarten wurde gezeigt, dass die Autophagie zur Lebensfähigkeit der maligne entarteten Zellen beiträgt 12)Cell. 2013 Dec 5;155(6):1216-9. doi: 10.1016/j.cell.2013.11.019 . Dies ist ein unerwünscher Effekt.
    • Pankreaskarzinom ist ein Beispiel für die Bedeutung des Autophagiesystems für die Krebsausbreitung 13)Genes Dev. 2011 Apr 1; 25(7):717-29 .
    • Endometriumkarzinom: Gezeigt wurde, dass eine Hemmung der Autophagie den programmierten Zelltod (Apoptose) von Zellen eines Endometriumkarzinoms verstärkt, die man experimentell durch Resveratrol verstärkt hat 14)Oncol Lett. 2016 Oct;12(4):2560-2566. Epub 2016 Aug 8. .
    • Hodgkin-Lymphom: Autophagie-bedeutsame Gene werden bei einigen Tumoren, wie beim Hodgkin-Lymphom, hochreguliert gefunden. Entsprechend wird angenommen, dass eine Autophagiehemmung bei solchen Tumoren therapeutisch von Nutzen ist 15)Oncotarget. 2016 Jul 19; 7(29): 46579–46588. doi:  10.18632/oncotarget.10300 .

Verweise

 

Literatur   [ + ]

1. Cell Death Differ. 2011 Apr;18(4):571-80
2. Diabetes Metab J. 2013 Oct;37(5):333-339
3. Gastroenterology. 2012 Jun;142(7):1493-503
4. J Leukoc Biol. 2013 Apr;93(4):511-9
5. Cell Death Differ. 2011 Apr;18(4):571-80
6. Cancer Lett. 2011 Jan 28; 300(2):105-14
7. Oncotarget. 2015 Oct 6; 6(30): 30149–30164. doi:  10.18632/oncotarget.4999
8, 15. Oncotarget. 2016 Jul 19; 7(29): 46579–46588. doi:  10.18632/oncotarget.10300
9. Int Immunol. 2009 Nov;21(11):1205-11 Autophagy. 2012 Sep;8(9):1286-99
10. Prog Neurobiol. 2013 Jul-Aug;106-107:33-54
11. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Dec 1;188(11):1313-20
12. Cell. 2013 Dec 5;155(6):1216-9. doi: 10.1016/j.cell.2013.11.019
13. Genes Dev. 2011 Apr 1; 25(7):717-29
14. Oncol Lett. 2016 Oct;12(4):2560-2566. Epub 2016 Aug 8.