Autophagie

Autophagie (auch: Autophagozytose) ist ein komplex regulierter zellulärer Vorgang des Abbaus von Zellorganellen und Proteinen sowie von Bakterien und Viren. Die Fähigkeit zur Autophagie dient der Gesunderhaltung der Zellen und der Aufrechterhaltung ihrer Funktionsfähigkeit.

Die Autophagie ist damit als „programmiertes Zellüberleben“ der Gegenspieler der Apoptose, dem „programmierten Zelltod“ [1]. Wie aktiv der Autophagie-Mechanismus der Zellen ist, bestimmt offenbar auch wesentlich den Alterungsprozess des Körpers und die Lebenserwartung [2].

Ist der Selbstreinigungsprozess gestört, so gehen die Zellen zugrunde. Funktionen der Autophagie spielen eine Rolle bei der Krebsentstehung und bei der Funktion des Immunsystems des Körpers. Eine gestörte Autophagie wird inzwischen mit der Entstehung vieler Krankheiten in Zusammenhang gebracht.

Funktion der Autophagie


Die Autophagie ist ein genetisch determinierter Mechanismus, an dem die Gene ATG16L1 und IRGM zentral beteiligt sind. Er sorgt für eine zelluläre Entsorgung eingedrungener oder intrazellulär akkumulierter Bakterien und Schadstoffe sowie für eine Unterdrückung der T-Zell-Reaktion [3]. Varianten dieser Gene, die für eine Fehlfunktion dieses Reinigungsmechanismus verantwortlich sind, sind mit der Entstehung des Morbus Crohn assoziiert.

Die Autophagie dient

  • nicht nur der Selbstreinigung durch Verdauung schädlicher Inhalte und Abfallprodukte wie beispielsweise defekte eigene Organellen und Proteine sowie phagozytierte Viren und Bakterien
  • sondern auch der Aufrechterhaltung wesentlicher Zellfunktionen unter Hungerbedinguungen, wenn auf zelleigene Ressourcen zurückgegriffen werden muss, um lebenswichtige Proteine und Strukturen nachzubilden [4].

Als wesentliche Voraussetzung für eine normale Autophagie ist Beclin 1 identifiziert worden. Die Beeinflussung seiner Aktivität ist ein zentraler Forschungsansatz zur Klärung der Ursache vieler Krankheiten von möglichen Therapieansätzen [5].

Prozesse der Autophagie


Die Autophagie betrifft vor allem 3 Prozesse:

  • Pexophagozytose: Abbau von defekten Peroxisomen. Dies sind kleine Vesikel im Zytoplasma der Zellen, die toxische Stoffwechselprodukte des Sauerstoffs entgiften.
  • Mitophagozytose: Abbau von defekten Mitochondrien. Dies sind Organellen im Zytoplasma, die die Atmungskette enthalten und entsprechend anfällig für toxische Sauerstoffprodukte sind.
  • Xenophagozytose: Abbau von Fremdstoffen wie Viren und Bakterien.

Der Abbau von zu entsorgenden Materialien kann auf 3 verschiedenen Wegen erfolgen:

  • Mikroautophagie: Lysosomen schließen das abzubauende Substrat ein und zersetzen es mit ihren lysosomalen Enzymen.
  • Makroautophagie: das abzubauende (größere) Substrat wird in der Zelle durch eine Doppelmembran abgeschlossen; es bildet sich ein Autophagosom, in dem das Substrat zerlegt wird, Lysosomen mit ihren Enzymen sind an der Zersetzung beteiligt. Diese Art wird häufig mit der Bezeichnung „Autophagie“ gemeint, wenn er alleine benutzt wird.
  • CMA (Chaperone-mediated autophagy): defekte zytosolische Proteine werden in Lysosomen aufgenommen und abgebaut; die Abbauprodukte werden wieder verwendet. Chaperone sind Proteine, die die Aufgabe haben, andere Proteine vor Denaturierung zu schützen, ihre „richtige“ dreidimensionale Struktur (Faltung) zu organisieren oder sie einer Degradation zuzuführen.

Defekte Autophagie als Ursache von Krankheiten

Eine veränderte Autophagie kann Ursache von Krankheiten sein oder zu ihrer Entstehung wesentlich beitragen. Beispiele sind der Morbus Crohn, die Alzheimer-Krankheit und die COPD.

  • Beim Morbus Crohn scheint ursächlich die Makroautophagie (s.o.) gestört zu sein mit der Folge einer Immundefizienz, einer Abwehrschwäche gegen intrazelluläre Bakterien (wie Mykobakterien) und einer Autoinflammation [6].
  • Beim Morbus Alzheimer sammeln sich intrazelluläre Plaques mit Amyloid-? und pathologisches Tau-Protein an. Ursache scheint eine gestörte Selbstreinigung der Nervenzellen des Gehirns zu sein. Ein [7].
  • Bei der COPD (chronisch obstruktive Lungenkrankheit) korreliert die Aktivität des Autophagiesystems mit der Schwere der Atrophie der Bronchialmuskulatur [8].

Verweise

Literatur

  1. ? Cell Death Differ. 2011 Apr;18(4):571-80
  2. ? Diabetes Metab J. 2013 Oct;37(5):333-339
  3. ? Gastroenterology. 2012 Jun;142(7):1493-503
  4. ? J Leukoc Biol. 2013 Apr;93(4):511-9
  5. ? Cell Death Differ. 2011 Apr;18(4):571-80
  6. ? Int Immunol. 2009 Nov;21(11):1205-11 Autophagy. 2012 Sep;8(9):1286-99
  7. ? Prog Neurobiol. 2013 Jul-Aug;106-107:33-54
  8. ? Am J Respir Crit Care Med. 2013 Dec 1;188(11):1313-20