Alzheimer-Demenz

Die Alzheimer-Demenz (AD, Morbus Alzheimer) ist die häufigste Form einer Demenz und weltweit ein drängendes soziales und ökonomisches Problem. Die Erstbeschreibung durch Alois Alzheimer 1906 betraf eine frühzeitig einsetzende Demenz („präsenile Demenz“, early onset AD, EOAD); heute werden auch Demenzen im fortgeschrittenen Alter (late onset AD, LOAD) hinzugerechnet, sofern sie die gleiche Entstehung aufweisen. Das klinische Erscheinungsbild der Alzheimer-Demenz ist bestimmt durch einen progredienten Abbau der Leistungsfähigkeit des Gehirns, der mit Hilfe von Tests zu verschiedenen kognitiven Funktionen, insbesondere zur Gedächtnisleistung, diagnostiziert wird. Auch Aufmerksamkeit, Sprache, visuell-räumliche Fähigkeiten, die Wahrnehmungsgeschwindigkeit und exekutive Funktionen lassen nach. Es werden sporadische und genetisch determinierte Formen unterschieden. Erste experimentelle Ansätze zu einer Vorbeugung und Behandlung der AD sind viel versprechend [1].


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Was man wissen sollte


Kurzgefasst
Die Alzheimer-Demenz ist gekennzeichnet durch einen fortschreitenden Abbau der geistigen Leistungsfähigkeit, früh erkennbar am Nachlassen des Gedächtnisses. Aber auch andere Fähigkeiten, wie der Orientierungssinn, die Aufmerksamkeit, der sprachliche Ausdruck und motorische Fähigkeiten lassen nach.

Der beschleunigte geistige Abbau steht im Zusammenhang mit zunehmenden Ablagerungen krankhafter Proteine im Gehirn, dem Beta-Amyloid (Aß-Amyloid-Plaques). Bei der familiären Form besteht dazu eine Prädisposition; die Erkrankung tritt bei ihr schon vorzeitig im mittleren Lebensalter auf. Die sporadischen Fälle können später auftreten. Inzwischen kennt man fördernde und hemmende Faktoren.

Schon Jahre vor der Diagnosestellung lässt sich heute durch eine PET mit geeigneten Tracern Aß-Amyloid nachweisen, was ein präklinisches Stadium der Alzheimer-Demenz anzeigt.

Zur Therapie gibt es Neues, wie z. B. zur Wirkung von Melatonin, Rapamycin (Sirolimus®) und Liraglutid siehe unten.

Epidemiologie


Die Prävalenz des Morbus Alzheimer bei über 60-Jährigen liegt bei 5-7%. Eine Demenzdiagnose im Alter von 60 Jahren reduziert die Lebenserwartung auf im Mittel von 8.3 Jahren.

Präklinische Phase

Es wird angenommen, dass die zugrunde liegenden biochemischen Störungen mindestens 10 Jahre vor der klinischen Manifestation beginnen (Prädemenz). Es lässt sich da bereits pathologisches Beta-Amyloid (Amyloid-ß, Aß) im Gehirn nachweisen. Um eine vorbeugende Therapie möglichst frühzeitig beginnen zu können, werden Marker gesucht, die Menschen mit erhöhtem Alzheimer-Risiko bereits in dieser präklinischen Phase identifizieren können.

Klinische Phase

Die Demenz beginnt schleichend und schreitet langsam fort; zur klinischen Symptomatik der Anfangs-, Mittel- und Spätphase siehe hier. Morphologisch entwickeln sich eine Hirnatrophie und eine Erweiterung der intrazerebralen Liquorräume (Ventrikel), die im MRT diagnostisch verwertet wird.

Ursache und Entstehung

Die Ätiopathogenese sowohl der sporadischen als auch der familiären Form der Alzheimer-Demenz ist mit der Ablagerung von extrazellulären Aß-(ß-Amyloid-)Plaques und intrazellulären Neurofibrillenbündeln Gehirn verknüpft. Das Aß-Amyloid lässt sich histologisch mit der Kongorot-Färbung sichtbar machen. Die Neurofibrillenbündel bestehen aus hyperphosphoryliertem Tau-Protein, das sich histologisch durch seine Immunreaktivität nachweisen lässt.

Oxidativer Stress im Gehirn

Eine pathogenetische Rolle wird einem erhöhten oxidativen Stress im Gehirn, chronisch entzündlichen Reaktionen sowie einer mitochondrialen Dysfunktion zugesprochen [2]. Über diesen Mechanismus scheint auch ein Hirntrauma ein prädisponierender Risikofaktor für die Entwicklung einer Alzheimer-Demenz sein zu können [3].

Schwelende Entzündung im Gehirn

In der Entstehung des Morbus Alzheimer spielen Transkriptionsfaktoren (nuclear factor kappa B, NF-kB) eine zentrale Rolle, die die chronisch entzündlichen Reaktionen des Gehirngewebes beim Morbus Alzheimer aufrecht erhalten. An ihrer Aktivierung sind Enzyme (vor allem IKKbeta, IKKß) beteiligt. Fehlt IKKbeta, so reduziert sich im Tierversuch die Ausprägung der Entzündung der Mikroglia, was zu einer Reduktion des kognitiven Defizits und einem Erhalt synaptischer Strukturproteine führte. Eine IKKß-Defizienz erhöhte zudem den Abraum von ß-Amyloid, wobei die Amyloidentstehung nicht beeinträchtigt war [4] (zu NF-kB und IKK siehe hier). Substanzen, die spezifisch die Aktivität von IKKß hemmen würden, könnten als potentielle Medikamente gegen Alzheimer-Demenz interessant sein.

Bedeutung von Astrozyten

Den Astrozyten kommt offenbar eine zentrale Rolle bei der Entstehung der Alzheimer-Demenz zu. Sie verändern sich in eine „aktivierte“ Form, die neuroinflammatorische Prozesse unterhalten. Calcineurin, eine Kalzium-abhängige Phosphatase, führt zu einer solchen Aktivierung [5]; Cyclosporin A hemmt diesen Prozess [6].

Betroffene Gehirnregionen

Folgen der biochemischen und strukturellen Veränderungen sind ein Verlust von Gehirnzellen und eine Fehlfunktion an den Synapsen. Betroffen sind vor allem die empfindlichen Gehirnareale von Cortex und Hippocampus, die für Wahrnehmung und Gedächtnis zuständig sind.

Genetische Prädisposition bei der familiären Form

In familiären Fällen der Alzheimer-Demenz kann eine genetische Prädisposition vermutet werden, bei der das Gen für das Aßbetapeptid (amyloid precursor protein, APP) eine zentrale Rolle zu spielen scheint [7]. In Familien mit besonders früh sich manifestierender Demenz kann eine autosomale Vererbung nachgewiesen werden. Allerdings gehören fast 40% der frühen Manifestationen zu den sporadischen Fällen. Auch andere genetische Defekte führen zur Alzheimer-Demenz: ApoE4 (Apolipoprotein E epsilon 4, ApoE4, Allel des Apolipoprotein E) ist beispielsweise mit der frühen Form assoziiert.

Diabetes und Alzheimer

Eine Hyperinsulinämie bei einer peripheren Insulinresistenz in der Frühphase des Typ-2-Diabetes begünstigt die Beta-Amyloidbildung und erhöht das Demenzrisiko.